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浅析对照品的研究要求

日期: 2017-12-06
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  在原料药和制剂质量标准中如需使用对照品,那么就需要根据对照品的相关情况开展必要的研究,并在注册申报资料中提供相关的研究资料。今天,桐晖药业小编就给大家介绍下对照品的研究要求,一起来了解下吧!

  目前在我国药品技术审评中,除来源于中国食品药品检定研究院的对照品外,对于来源于国际公认机构的对照品,例如EP,BP,USP, JP,WHO等对照品,仅要求提供来源证明性文件、批号,对照品使用目的、纯度。贮存条件、有效期等方面的信息,一般不再要求对其结构,纯度和含量等进行研究。

  如果对照品是从非监管当局认可的来源获得,则需要进行充分的研究,包括结构鉴定、标化、稳定性等,另外还需要提供其来源或制备信息,此类对照品研究要求包括以下几点:

  1、对照品的制备

  一般情况下,自制主成分对照品常采用与原料药一致的生产工艺进行制备,或选取一批质量满意的原料药作为对照品的候选原料,必要时,可采用进一步的纯化技术对其进行精制。杂质对照品如需自制,常采用富含杂质的样品经适当的分离技术获得,或另行设计合成路线进行合成。制备量应注意满足使用需要,并考虑进行对照品研究的需要,例如协作标定、理化性质的考察等可能用量较大。一个化学对照品可能用于多个不同的检验项目与检验方法,为保证测定结果的准确性与一致性,建议采用同一批次原材料制备对照品。制备时还应考虑对照品的同质性、均匀性和稳定性等。

  2、对照品的结构鉴定

  自制对照品如拟用作一级对照品,需要进行全面、系统的结构鉴定,例如采用红外、紫外、核磁共振、质谱等方法证明其结构,包括手性中心的构型;如果是用于晶型鉴别试验的一级对照品,还需要选用红外、热分析、粉末X-射线衍射、固体核磁等技术手段对其晶型特征进行充分表征。外购的非官方认可的一级对照品,如能保证数据的可靠性、可溯源性,结构研究资料可以来源于其供应商。

  自制或外购的二级对照品需要证明其结构与一级对照品的一致性,但研究内容可以简化。例如,WHO、加拿大等颁布的指导原则中提出二级对照品的结构可以通过一级对照品与二级对照品的红外、紫外光谱比较来证实。

  如果同一批原料药已作为结构鉴定研究的样品,选作为对照品时无需重复开展结构鉴定研究。

  3、对照品的标化

  一般情况下,作为主成分含量测定用对照品的纯度要求较高;用于已知杂质限度检查的杂质对照品纯度要求可稍宽松。对于定量测定而言,对照品的较低纯度也并非不可接受,但在计算时需要考虑根据对照品实际含量进行校正,以消除对照品纯度带来的测定误差。对于非定量测定用的对照品,例如鉴别、系统适用性试验用对照品的纯度要求需要根据具体情况而定,一般来说要比定量测定用对照品更为宽松。

  鉴别用对照品:一般的鉴别试验,例如IR、HPLC法鉴别,对照品中少量的杂质存在不会对鉴别试验引起显著的影响,通常对其纯度无特别要求。用于晶型鉴别的对照品,需要关注杂质对晶型特征峰的影响。该类对照品至少要求1个实验室按照对照品的质量标准进行全项的物理化学检测。

  限度检查用对照品:各监管机构对此类对照品的纯度要求稍有不同,例如欧洲规定不低于95.0%,美国规定不低于98%,WHO则要求用于薄层色谱法(TLC)其纯度不低于90%,用于液相色谱法( LC)或者气相色谱法(GC)其纯度不低于95%。需要注意的是,采用对照品外标法对杂质进行定量,如果所用杂质对照品纯度偏低,在未对对照品含量进行校正情况下,可能导致杂质的计算值偏高.这类对照品通常需要1个实验室进行标化定值。

  含量测定用对照品:使用比色法、LC、GC、UV 等方法进行含量测定时,对对照品纯度要求较高,一般而言,按无水、无溶剂物计,纯度应不低于99.5%。

  特别重要的是,当对照品用于专属含量测定方法时,要测定杂质的含量。如果含量测定的分析方法专属性较差,例如比色法和UV法,最重要的考虑是采用该非专属性含量测定方法时,对照品中所含的杂质对含量测定结果的影响,此时需要考察杂质的相对反应活性或相对紫外吸收强度。由于含量测定的定量要求高,一般需要多个实验室进行协作标定,使用经过验证的分析方法进行标化。同时,最好采用尽可能多的方法对拟定对照品进行检测。

  4、对照品的稳定性

  一般而言,来源于监管当局认可机构的对照品,只要是能够按照提供者推荐的贮存条件保存,无需再开展稳定性研究。对于其他来源的对照品,应考虑开展稳定性研究,包括质量标准中对照品使用时需要配制成的溶液稳定性。根据稳定性研究结果及其他研究数据,确认对照品的包装、保存条件、复验期(有效期),明确是否对包装进行必要的处理,如充氮、密封等,说明对照品使用时特别进行的操作,如是否需要干燥处理及处理条件、可否多次使用等。

  需要注意,对照品稳定性研究中“显著变化”的判定标准应根据对照品的使用目的确定,这与原料药稳定性研究中“显著变化”的含义可能不一致。例如,对于鉴别用的对照品,出现百分之几的降解产物可能并不影响其使用,“显著变化”的标准可以放宽,而对于含量测定用的对照品,即使是出现少量的降解往往也是不能接受的。因此,对照品稳定性研究中考察指标可以接受的变化程度应视具体情况而定。

  以上就是桐晖药业小编分享的有关“浅析对照品的研究要求”的全部内容,供大家参考!

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