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浅议我国药品生产企业仿制药一致性评价工作

日期: 2018-03-09
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  仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药,按照需与原研药品质量和疗效一致的原则,分期分批进行质量一致性评价,确保仿制药在质量与药效上达到与原研药一致的水平。

  过去批准上市的药品没有做出与原研药进行一致性评价的强制性要求,有些药品在疗效上与原研药存在一些差距。美国、日本等国家也都经历了同样的过程,日本用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作。开展仿制药一致性评价工作,可以使仿制药在质量和疗效上与原研药保持一致,在临床上可替代原研药,这不仅可以节约医疗费用,还可以提升我国仿制药的质量和制药行业的整体发展水平,保证公众用药安全有效。

  近年来,我国医药产业快速发展,药品质量和生产标准不断得到提高,较好地满足了公众用药需求,对药品生产企业和药机(包括药物检测)设备制造商来说,开展仿制药一致性评价工作,既是新的发展机遇,又是一次严峻的考验。

  1  我国仿制药的发展现状

  1.1 仿制药数量庞大,质量参差不齐

  目前,国内上市的药品中虽有部分产品质量优异,但整体上与国际先进水平仍有相当大的差距。我国批准上市的药品有1.6万个,药品批准文号18.7万个,其中化学药品的批准文号12.1万个,绝大部分为仿制药,数量巨大,但是质量参差不齐。

  1.2 药品质量标准滞后

  我国早期的仿制药申报数量巨大,但当时的药学研究中对溶出度试验及溶出曲线比较的重要性认识不足,在标准上对口服固体制剂溶出度的要求几乎为空白,这也是造成部分固体制剂仿制药临床疗效低下的重要原因之一。

  我国临床研究和生物分析的水平尚未完全与国际标准接轨,临床生物等效性研究过程缺乏可控性,研究结果的可信度有限,亟需完善相关的药品质量标准。

  1.3 一致性评价工作受条件制约

  对于最常用的口服固体制剂(如片剂、胶囊剂等),可采用体外溶出/释放试验进行一致性评价,这种方法相对简便、快速、廉价。但是,体外溶出/释放试验并非仿制药一致性评价的唯一标准。药品是给人体服用的,仿制药与原研药的人体生物等效性才是评价仿制药一致性的可靠手段,而人体试验所需的经费和时间远高于体外试验,故在一致性评价中通常首先选择体外方法进行评价,再进行人体生物等效性试验(BE),这对药品生产企业来讲投资大、周期长、风险高。

  1.4 药品参比制剂目录品种不多

  我国虽然公布了10批参比制剂目录,但大部分参比制剂目录依然空缺,妨碍了仿制药质量的提升。一般来说,仿制药应以原研药为仿制对象,但如果原研药不可得,则以列入参比制剂目录的国内上市标杆制剂为对象进行一致性评价,确保对照药品的品质,杜绝“越仿越差”的现象。由此可见,科学选择参比制剂应当成为一致性评价工作的重要内容。

  1.5 一致性评价工作面临的其他困难

  目前,我国仿制药生产企业及品种众多,在国家基本药物中仅570个化学药品品种就涉及3.3万个批准文号、2 400余家药品生产企业,仿制药一致性评价工作量十分巨大。现在大多数国内的制药企业缺乏相关工作经验,在短时间内难以完成此项工作。此外,经过评价,势必有一批药品因达不到要求而必须退出市场,如美国在启动生物等效性评价后的10年内就淘汰了6 000个品种。由此可预见,我国在开展仿制药一致性评价工作后也将直接触及相当大一部分制药企业的利益。

  在这样的形势下,开展仿制药一致性评价工作将有助于提高我国仿制药的质量,节约医疗费用,提升制药行业整体发展水平,保障药品的安全性和有效性,促进医药产业升级和结构调整,增强药品的国际竞争力。

  2  我国仿制药一致性评价的政策

  2.1 仿制药一致性评价工作开展的法律法规

  2016年2月,国务院办公厅发布了《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》,宣布仿制药质量和疗效一致性评价工作正式启动。此后,国家食品药品监督管理总局(CFDA)陆续发布了多个一致性评价的技术要求和指导原则,标志着一致性评价工作进入实质操作阶段。这次仿制药一致性评价涉及的化学药品批准文号范围相当广,对制药行业的研发、生产、销售乃至整个医药、医疗、医保行业产生了巨大影响。

  化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药,凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的,均需要开展一致性评价工作。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药,自首家品种通过一致性评价后,其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价;逾期未完成的,不予再注册。同时,出台多项鼓励措施,包括向社会公布通过一致性评价的药品品种;通过一致性评价的药品品种,在医保支付方面予以适当支持,医疗机构应优先采购,并在临床中优先选用;通过一致性评价的药品生产企业在技术改造时,在符合有关条件的情况下,可以申请中央基建投资、产业基金等资金支持。

  随后,CFDA推进展开仿制药一致性评价工作的力度越来越大,不断发布公告和技术指导原则,并在CFDA官方网站上专门增设了仿制药一致性评价栏目。

  2.2 仿制药一致性评价工作开展的技术要求和指导原则

  (1)2016年3月18日发布《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》(2016年第61号);

  (2)2016年3月18日发布《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》(2016年第61号);

  (3)2016年3月18日发布《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》(2016年第61号);

  (4)2016年4月29日发布《药物溶出度仪机械验证指导原则》(2016年第78号);

  (5)2016年4月29日发布《人体生物等效性试验豁免指导原则》(2016年第87号);

  (6)2016年7月1日发布《关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告》(2016年第120号);

  (7)2016年8月17日发布《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)》的通告(2016年第120号);

  (8)2017年2月7日发布《仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑》的通告(2017年第18号);

  (9)2017年2月17日发布《仿制药质量和疗效一致性评价工作中改规格药品(口服固体制剂)评价一般考虑》等3个技术指南的通告(2017年第27号);

  (10)2017年8月25日发布《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》(2017年第100号);

  (11)2017年9月5日发布《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南(需一致性评价品种)》《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南(境内共线生产并在欧美日上市品种)》的通告(2017年第148号);

  (12)2017年9月20日发布《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》政策解读。

  以上CFDA发布的指导原则和审查指南、一致性评价工作有关事项的公告等诸多政策以及相关仿制药一致性评价工作开展的法律法规,都值得药品生产企业认真研究和探讨。

  3  药企如何开展一致性评价工作

  3.1 选择什么品种开展一致性评价工作

  思路决定出路,政策影响决策。目前,大部分药品生产企业都有几十个乃至上百个品种的药品批准文号。做一个仿制药一致性评价品种企业需要投入资金800万~1 000万元,时间2~3年,还需要企业投入大量人力和技术,但在现实中有的药品生产企业一年销售收入才2 000万~3 000万元,有的单个品种销售收入不到300万~500万元,有的企业一年利润不到200万~300万元。投资什么品种做仿制药一致性评价是一项技术活,需要药品生产企业管理者理清工作思路,做好每个品种的市场调查,对品种进行取舍,明确什么品种先做仿制药一致性评价,什么品种后做仿制药一致性评价,并认真讨论每个品种可行的实施方案。

  3.2 确定参比制剂是关键

  药品生产企业对拟进行一致性评价的品种,首先应参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》的要求选择参比制剂。将选择的参比制剂向国家食品药品监管总局仿制药质量一致性评价办公室(以下简称“一致性评价办公室”)备案。一致性评价办公室主动对参比制剂的备案、推荐和申报信息向社会公开。CFDA及时公布推荐和确定的参比制剂信息,药品生产企业原则上应选择公布的参比制剂开展一致性评价。对于企业找不到且无法确定参比制剂的品种,应由药品生产企业开展临床有效性试验。

  参比制剂的选择是关键,是企业首要解决的问题。目前,CFDA已经公布了10批次参比制剂目录供选择,但业内人士仍普遍认为比较少。

  参比制剂品种认可的标准有3个:

  (1)美国药品橙皮书是FDA发布的,它对于通过治疗等效性评价批准的每一种药品,给出了其详尽的药品批准信息,并给出新药所涉及的所有专利以及市场专营保护信息等;

  (2)日本药品橙皮书是由日本厚生省药品管理机构发布的,详细收载了口服固体制剂的溶出度研究与评价信息,如不同溶出介质下的标准溶出曲线信息;

  (3)《欧洲药典》由欧洲药品质量管理局(EDQM)出版和发行,是欧洲药品质量检测的唯一指导文献,它对杂质检查、有关物质检查等都做出了细致的规定。

  为便于企业选择参比制剂,国家食品药品监督管理总局建议企业按以下顺序选择其一作为参比制剂备案:

  (1)原研药品:进口原研药品、经审核确定的原研企业在中国境内生产上市的药品、未进口原研药品;

  (2)在原研企业停止生产的情况下,可选择美国、日本或欧盟获准上市并获得参比制剂地位的药品。

  对没有参比制剂需开展临床有效性试验的品种,应区分两种情况处理:

  (1)如属于未改变处方、工艺的,应按一致性评价办公室的要求进行备案,并按照有关药品临床试验指导原则的相应要求开展试验研究;

  (2)如属于改变已批准处方、工艺的,按照《药品注册管理办法》补充申请有关要求开展试验研究。

  3.3 开展药学指标和生物等效性试验(BE)研究

  在开展一致性评价的过程中,药品生产企业需以参比制剂为对照,全面深入地开展比对研究,包括处方、质量标准、晶型、粒度和杂质等主要药学指标的比较研究,以及固体制剂溶出曲线的比较研究,以提高体内生物等效性试验的成功率,并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据。

  对符合《人体生物等效性试验豁免指导原则》(食品药品监管总局通告2016年第87号)的品种,由药品生产企业申报,CFDA组织审核后公布,允许该药品生产企业采取体外溶出试验的方法进行一致性评价。目前,豁免生物等效性试验的名单涉及43个豁免BE品种和13个简化BE品种,涉及维生素片、葡萄糖钙酸片、酚酞片等常用药品品种。此次,豁免品种全部隶属于289基药目录,而据食药监总局此前要求,289基药目录中的品种原则上全部要在2018年底前完成仿制药一致性评价工作。

  开展生物等效性试验的品种,应根据《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》(食品药品监管总局公告2015年第257号)规定的程序备案,并按照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》(食品药品监管总局通告2016年第61号)等的有关要求进行试验研究。

  3.4 需要投入资金、技术和时间

  仿制药一致性评价是一项需要企业投入资金、技术和时间进行质量攻关、工艺改进和技术提升的科学研究工作,对通过了一致性评价的仿制药品种应当给予更多的扶持政策。通过一致性评价的药品品种,由总局向社会公布,药品生产企业可在药品说明书、标签中予以标注。开展药品上市许可持有人制度试点区域的企业,可以申报作为该品种药品的上市许可持有人,委托其他药品生产企业生产,并承担上市后的相关法律责任。

  CFDA司长丁建华讲过,大部分药企仍然认为工厂、设备重要,如果认识不到产品的重要性,未来中国4 000多家药企可能会在第二次“革命”中被淘汰。现在国家鼓励大多数药品生产企业积极开展药学研究、抢占BE资源,争取又好又快地完成仿制药一致性评价工作。工业基础良好、国际化能力强的药品品种,可以借助优先审评及国外上市转国内申报审核后视同通过一致性评价的政策鼓励,加速在国内上市,实现“弯道超车”;主动撤回重新申报的品种,按与原研药一致性标准进行研究,获得优先审批的政策优势,加快上市。不但固体制剂品种要通过一致性评价,注射剂品种也要通过一致性评价。每个药企要根据自己的实际情况合理安排企业的资金投入、技术人员和时间周期,量力而行抢占商机。

  3.5 需要进行设备改造和工艺改进

  CFDA鼓励具有上市许可持有人资格的企业,将通过一致性评价的药品委托其他生产企业生产,以扩大产量,满足市场需要。为了鼓励企业进行仿制药一致性评价,国家将在医保支付、集中采购等方面给予政策支持。通过一致性评价的药品生产企业在技术改造时,在符合有关条件的情况下,可以向发改委、工信委和财政等部门申请中央和地方基建投资、产业基金等资金支持。比如,江苏省和山东省都对通过一致性评价的药品给予政策支持,每个品种通过评价后给予200万~300万元政策奖励,安徽省最多可达500万元政策奖励。

  明确地讲,每个药品生产企业生产的品种会相对减少,但集中度会明显提高,包括设备规模化生产的集中度也会明显提高,制药机械制造业是医药工业的发动机和心脏,是药品生产和技术改进不可缺少的装备。

  从2017年11月第54届长沙药机展会就可以看出,展会展出的设备涵盖制剂机械、包装设备、原料药设备、制药用水设备、药物检测设备、粉碎机械等近万台(套)。据了解,各大设备制造商纷纷带来了技术先进的产品,有的企业甚至在展会现场发布了药品一致性评价设备制造清单和目录。如原料药粉碎设备可用于化学原料药粉碎,达到了一致性评价中“简要分析及控制与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性(如晶型、溶解性、粒度分布等)”的要求。在展会期间的研讨会上,设有药品一致性评价的专门讲座,举例了某个药品,经直接压片与湿法制粒后,溶出曲线完全相似,但生物利用度相差35%,反映出处方和生产工艺对制剂有一定的影响,开始没有注意到设备制造上的制备工艺对药物的影响,后来查到原因是设备制备工艺不同,影响了药品生物利用度,引起了药品生产企业的关注和重视。这给药企和制剂机械(包括药物检测)设备制造商都创造了商机,不仅在选购产品上寻求合作,还促进了双方的技术交流与切磋,为未来的发展寻找方向,实现技术上的提升。

  日前,CFDA又发布了《仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则》等4个指导原则,进一步规范了仿制药质量和疗效一致性评价申请要求,内容包括药学研究情况(处方与工艺研究、样品试制、体外评价等)、生产现场(处方、生产工艺、生产设备、质量标准)、临床试验数据(生物等效性试验和临床有效性试验数据)和有因检查,确保一致性评价申请资料的真实性、一致性和数据可靠性。相关文件的陆续公布意味着一致性评价工作加速落地。一致性评价对化学仿制药行业是一次洗牌,长期来看有利于行业健康发展。

  药品包装自动生产线由全自动数粒(分装)包装生产线、自动装盒机、在线称量、三维包装机、自动开装箱机、自动喷码机、自动捆包机等各种设备组成,可自行选配,也可实现全自动联动生产,提高生产效率,降低劳动强度和人力成本,全自动联动生产线具有自动化程度高、运行平稳、安全性能可靠、能自动剔除废品等特点,是各医药生产企业开展一致性评价工作后药品包装的理想包装生产线。

  4 结语

  目前,国家对仿制药一致性评价工作的推动力度很大,不断出台法律法规,对仿制药一致性评价工作中遇到的问题和困难进行研究,并提出一系列解决办法,比如参比制剂遴选、备案、BE试验单位的审批等。

  根据国家的统一安排,仿制药一致性评价工作的实施路线清晰,规则明确,并投入了大量的人力、物力,建立了仿制药质量和疗效一致性评价平台,但由于药品生产企业品种多、投入大、周期长,且仿制药一致性评价不通过的品种在下次批准文号时不予再注册,因此,企业如何选择品种开展仿制药一致性评价工作就显得尤为重要。药企将在仿制药一致性评价过后,面临大规模的整合、重组,市场上的仿制药品种会大量减少,药品生产企业数量也会大量减少,这对药品生产企业和药机设备(包括药物检测)制造商来说,既是新的发展机遇,又是严峻的考验。

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