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Ⅰ期临床试验受试者用药的关键步骤

日期: 2018-05-18
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  新药开发过程中将临床研究分为Ⅰ~Ⅳ期。Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验,目的在于观察人体对新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据。Ⅰ期临床试验一般从单剂量开始,在严格控制的条件下,将试验药品用于少数经过筛选合格的健康受试者,评价试验药品在人体内的药代动力学特征和耐受性。因为健康受试者无法获得治疗获益,多以快速获得经济来源为唯一的目的,所以可能存在故意不服用试验药品的情况。临床试验的过程,是一个不断决策的过程。在每个临床试验结束后,都应及时进行阶段性获益与风险评估,以决定终止或继续进行临床研发。Ⅰ期临床试验是试验药品初步在人体的评价,与Ⅱ期和Ⅲ期试验方案设计和给药剂量密切相关,所以对数据准确性的要求更高。此外,Ⅰ期试验纳入的受试者相对少,如果因为个别受试者用药的不准确,对整个数据的影响将更大,导致试验结果的偏倚,无法对Ⅱ、Ⅲ期临床试验提供参考。本文总结并探讨了口服、注射、吸入、透皮给药等不同给药方式的关键步骤,以期保证试验结果的科学性、准确性与客观性,进而保证后期临床试验的顺利开展。

  1 给药前

  1.1 知情同意

  知情同意是临床试验中保障受试者权益的主要措施。首先要给予受试者充足的时间阅读知情同意书,然后由研究者用通俗易懂的语言对知情同意书内容进行全面而且详细地讲解,包括试验项目名称、研究目的、试验周期、试验流程、试验药品、风险、补偿费用、受试者的权利和义务等。如果为饱腹试验,要告诉受试者饱腹餐的菜谱和进餐时间。鼓励受试者提问,并耐心解答他们提出的任何疑问,给予其充足的时间考虑,从而保证受试者在充分知情的情况下决定是否自愿参加临床试验。

  在确认受试者入组研究后,为保证受试者依从性,研究者在试验开始前1天再次详细告知受试者试验流程、给药方式、给药次数和注意事项等。如为静脉滴注给药,要告知受试者:①左右手臂各埋一支置管针,其中一支用于给药,另一支用于药代动力学取血。②静脉滴注时长。③静脉滴注时受试者的体位等。如为吸入给药,要告诉受试者给药前为什么要进行吸入剂使用的培训,给药过程为什么去不同的房间等。

  1.2 给药前的准备

  1.2.1 标准操作规程

  《药物Ⅰ期临床试验管理指导原则(试行)》中规定:Ⅰ期试验研究室应制订相应的管理制度和标准操作规程(SOP),并及时更新和完善。Ⅰ期试验的SOP至少包括以下几类:试验设计、试验实施过程、试验用药品管理、不良事件处置、数据管理、试验总结报告、文档管理、质量控制等具有共性的SOP。针对具体每一项试验,可能会有一些特殊的操作。如有的双盲试验,在药品配制时需要设非盲药师;有的试验需要按照公斤体重给药。这些特殊的操作需要单独制定SOP,建议在制定这些SOP前进行实际操作,以保证所写的SOP具有可操作性。SOP制定后要对参与此项操作的研究者进行培训。

  1.2.2 人员、药品、仪器设备

  在研究者分工表中要明确每一位研究者在临床试验中可以承担的工作。试验开始前还需要明确每一个研究日每一项操作具体由哪位研究者完成。要有充足的研究者参与临床试验。

  试验开始前,要对试验药品进行检查,包括药品的性状、包装、效期、贮存温度等。确定入选受试者人数后,按照试验所需药量出库试验药品,同时还需要取出一定的备用药品,以备受试者在给药过程中发生意外情况而不影响给药进程。给药后如备用药品未使用,应及时返还入库。

  根据《生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则》,需要对试验药品进行抽样。首先要根据试验方案中药品使用量和备份量,计算出需要抽取的药量,然后根据抽样随机表对药品进行抽取。依据随机抽取的药物号由小到大的顺序依次给予随机号由小到大的受试者。剩余药品留存备查。

  试验开始前,要对试验过程中需要的各种设备进行检查,如输液泵、离心机、抢救设备是否运转正常、在校验合格期内等。

  2 给药

  根据Ⅰ期临床试验对饮食的要求,通常分为空腹和饱腹试验。如果为空腹试验,根据方案对禁食和/或禁水的时间要求,在给药前要保证受试者符合禁食和/或禁水时间。研究者在禁食和/或禁水时间开始时,除了要嘱咐受试者不能进食进水以外,还要确保受试者不能够接触到食物和可饮用的水源。如果为饱腹试验,需要预先制定食谱且符合热量、配比要求,并保证受试者在规定的时间内将所提供的食物全部吃完。

  所有受试者在给药前均需排空尿液,一方面因为Ⅰ期试验中有些项目要求分段留取受试者尿液,用于测定尿中药物浓度,所以给药前要留取受试者空白尿样;另一方面是为避免受试者在给药后短时间内去卫生间,在此时间段若出现不良事件,如摔倒、呕吐等,研究者无法及时关注。

  给药前研究者需要根据可以识别其身份的腕带再次核对受试者身份,并确认其已按照方案完成给药前的所有程序,且符合入选排除标准,可以进入本研究。

  给药过程至少要由2位研究者完成,分别负责给药与核对。研究者不能用手直接触摸试验药品。给药完成后,参与给药的研究者要认真洗手后再从事其他工作,以免试验药品经非给药途径进入需要测定的生物样本中。

  给药后,研究者需要密切观察受试者,关注药物可能出现的药物不良反应。当出现不良事件时,应首先积极进行医疗救治。

  2.1 口服给药

  对于健康受试者来说,服用试验药品不会带来治疗方面的获益。为避免受试者未服用药品,影响对药品的评价,研究者要确保受试者已服下试验药品。确保受试者服药有以下几个关键点:①请受试者坐位服药。一方面可以避免药物和送服水遗洒,另一方面也便于研究者检查服药情况。②将试验药品放在服药杯中,让受试者直接使用服药杯将药品放入口腔,然后用规定的水量送服。③受试者服药后要检查其口腔、服药杯和水杯,请受试者回答简单的问题,确认药品已送服。④服药后要有专人看护,关注是否出现不良事件以及主观原因的呕吐。看护时间通常为1~2h。

  2.1.1 片剂、胶囊剂

  片剂和胶囊剂需要用水服送,所以要准备体积准确且温度适宜的纯净饮用水。给药前需要对服药杯逐一进行标识,包括随机号、试验药和对照药等。除非药品有特殊要求,通常情况受试者要将药品整片吞下,不能嚼服。

  2.1.2 混悬液

  混悬剂在运输或贮存过程中可能产生沉淀或药物浓度不均匀的情况,稍加振摇就能分散均匀,所以配药时要注意混匀,以保证给药剂量的准确。配药时要手持药瓶,轻轻上下颠倒摇匀,既要保证药品能够充分混匀,又要避免用力过大产生气泡,影响量取准确。如果药瓶瓶口较宽,可以用定量准确的量器,如移液管,注射器等直接量取。如果药瓶瓶口较窄,不易量取,可以将药液倒入清洁、对药液无吸附的容器,如烧杯中,然后量取。量取过程中量器的头部应包封于药液液面下,抽取完毕后用无菌纱布擦拭量器外部多余的药液,并观察量器内是否有气泡。如有气泡,需要重新抽取药液。将量器中的药液注入编有受试者随机号的干净且对药液无吸附的容器中,如烧杯。注入过程中量器的头部应贴容器壁缓慢注入。每次量取药液前均需将药液混合均匀。

  给药时,研究者要告诉受试者先直接服用容器中的药液,因混悬液流动相对缓慢,所以受试者需要将容器在口腔中倾斜停留大约10s。待受试者吞咽药液后,用预先准备的规定量水分多次置入容器中,将残余药液与水让受试者服下,从而保证受试者服用了规定的药量。

  2.2 注射给药

  静脉给药通常需要使用输液泵,因此在给药前需要确定输液泵的检测和校准是否在有效期内,仪器是否运转正常。根据方案要求,确定输液泵的输注时间和输注速度。

  配药前需要填写用药标签,包括受试者随机号、药物剂量和配制时间。将标签粘贴在需要配制的输液袋上,根据药物的稳定性,尽量做到现配现用。静脉给药的配制需要注意:①小容量注射液或者注射用粉针剂需要用溶媒溶解后静脉滴注,通常会使用标示量为100,250或500mL的大输液,如0.9%NaCl。经测试大输液实际装量均略大于标示量,可能是考虑到临床配液过程中会有部分液体被废弃。因此,配液时需要考虑液体体积对试验药品浓度的影响。如果需要严格控制药液浓度,在试验开始前研究者要对大输液体积进行标定,首先对大输液进行称重,然后将里面所有液体挤出,用量筒对液体体积进行测量,并称量空袋的重量。根据液体体积及重量计算出该厂家该批号大输液的平均液体密度及外包装的平均重量。在使用该规格输液进行配液前,由2名研究者取符合数目的液体进行称量,减去外包装重量,利用平均液体密度计算出每袋大输液的实际体积,超出部分,用记号笔对输液袋进行标注,如“-10mL”字样。配液药师在使用该袋输液时需先额外抽出标定的液体体积弃去,再进行配药。②研究护士将输液袋与输液管连接调试过程中,会损失部分药液,需要考虑是否增加药液量。

  静脉给药时多为卧位,患者易在给药过程中出现困倦。因此,研究者要在给药过程中与受试者进行轻声适度的交谈,保证患者处于清醒状态,若有不适能够及时告知,从而保证受试者的安全。

  注射给药在观察受试者全身反应的同时,还应关注受试者注射部位的药物不良反应。

  2.2.1 静脉滴注

  静脉滴注给药,需要提前在受试者上臂两侧分别埋入留置针,一侧用于静脉给药,另一侧用于药代动力学和安全性监测取血。将输液泵安放在受试者床旁适当位置,接通电源。连接已配制的输液袋与输液泵管,排掉输液泵管中的空气,备用。设置所需给药的容积和时间,将输液泵和输液泵管连接好并再次检查是否排尽输液泵管内空气后,将输液泵管与受试者留置针连接。输液完毕后关闭输液泵,立刻拔除输液泵管。

  输液过程中,研究者要不断进行巡视,观察输液流速是否正常,观察受试者有无不适。输液过程中如果输液泵停止工作,通常是因为输液泵管中有气泡,研究护士要立即检查原因并作出相应的处理。如果输液泵停止工作至再次开始工作的时间较短,可以继续进行输注,输液结束时间晚于计划时间,药代动力学取血时间也要推迟。如果试验药品半衰期较短,而输液泵停止工作至再次开始工作的时间较长,继续给药将影响该药的药代动力学参数计算,则需要停止继续给药。因此在试验开始前,主要研究者、统计人员与申办方进行方案讨论时,应将此类问题进行讨论,并确定输液过程中可以接受的停泵时长。

  2.2.2 肌内注射和皮下注射

  选择适宜容量的注射器,标注受试者随机号后,吸取药液备用。给药前,需要先评估受试者注射部位的皮肤无异常情况,如皮肤破损,确认无异常后给药。给药时注意避开易受摩擦的部位,如系皮带部位的皮肤。

  肌内注射需根据方案确定注射部位,一般选择肌肉较厚,离大神经、大血管较远处,如臀大肌、臀小肌、臀中肌、股外侧肌、上臂三角肌。注射部位消毒后绷紧皮肤,垂直刺入2.5~3.0cm,观察无回血后固定针头给药。

  皮下注射给药时通常选择腹部为注射部位,受试者取卧位,注射部位消毒后快速进针,固定针栓,回抽无回血后缓慢注射药液。注射结束后,快速拔针,用无菌棉签适度按压进针点片刻,防止药液从针孔流出。

  肌内注射或皮下注射给药后,在针头拔出后如有出血,应进行记录,以备药代动力学分析用。

  2.3 吸入给药

  对吸入制剂的评价不仅与制剂本身有关,也与使用者的主动呼吸情况,如使用者的性别、年龄、呼吸的深度、力度、速度、持续时间等密切相关。因此,筛选受试者时,除常规检查以外,还需进行肺功能检查。吸入制剂的给药情况与使用者对装置的操作情况,如使用者嘴部与装置的接触情况(包括使用时嘴部与装置的闭合情况或者装置深入嘴部的情况)、使用者的呼吸与装置操作的协调一致性、使用者对装置的操作正确与否等密切相关。

  给药前,将气雾剂制剂从包装盒中取出,按照随机表中的药物编号标记在瓶身上。因为气雾剂喷出后会在空气中弥散,有导致非给药途径的药物进入需要测定的生物样本中的风险,所以建议在给药过程中,将受试者需要停留的房间按照功能分为3间。所有入组的受试者在房间A等候,逐一进入房间B(给药房间)。所有进入房间B的研究者要穿着隔离衣和鞋套,戴口罩和帽子,受试者要穿着隔离衣和鞋套,戴帽子,离开房间时要将这些物品脱掉并留在房间B内,从而避免附着于这些物品上的药物被带到其他房间中。给药后的受试者进入房间C,进行给药后的观察和其他操作。承担给药工作的研究者不再进行其他试验操作,如抽血和离心等,以防非给药途径的药物进入需要测定的生物样本中。

  吸入完成后需要让受试者有效漱口3次以上,以避免药物经消化道吸收,影响药物浓度的测定,同时降低药物对口腔的刺激。

  2.4 透皮给药

  透皮贴剂是药物经皮肤吸收产生全身或局部治疗作用的薄片状制剂,通常粘贴于皮肤较薄,血流丰富,易于药物吸收的部位,如前胸,上臂内侧。在给药过程中,贴剂与皮肤的粘合程度会影响药物的吸收。因此需要注意:①给药当天要对计划粘贴透皮贴剂的部位进行清洁,应在给药前至少15min,使用清水冲洗皮肤,不能使用肥皂、酒精或其他可能刺激皮肤或改变皮肤性质的物质,冲洗后待皮肤完全干燥再使用贴剂。②粘贴透皮贴剂后,研究者要用手按压贴剂30s,包括贴剂边缘部位,确保贴剂和受试者皮肤完全接触,并嘱咐受试者保持贴剂的干燥。③给药期间不需要使用其他辅助胶带增加粘附性,研究者需要定时检查贴剂是否与皮肤粘合紧密。如果贴剂脱开或脱落,记录时间,不需要再贴回原位。④如果为多剂量给药,尽量选择同一区域的不同部位进行粘贴。

  3 讨论

  药物临床试验是以受试者为核心,观察其使用药物的安全性和有效性。Ⅰ期临床试验是各期临床试验之首,是为Ⅱ期临床试验提供药物安全性和剂量范围的临床试验。给药过程中,研究者的操作规范与否直接关系到受试者的安全性和药品疗效的评价。于2017年7月,国家食品药品监督管理总局发布的《药物临床试验数据核查阶段性报告》中显示,经对313个药品注册申请的现场核查报告进行分析,共发现5111条缺陷项。其中方案违背方面(占12.0%)、试验用药品管理过程与记录方面(占11.6%)中均涉及试验用药,如给药方式、给药剂量偏离试验方案。对受试者的正确给药是Ⅰ期临床试验的关键步骤之一,给药过程中的每个细节都关系到试验结果的安全性、有效性和科学性。作为研究者,我们既要考虑参与Ⅰ期临床试验受试者的特点,同时要考虑到试验药品理化性质、给药途径等特点,制定相应的制度和SOP,不断在实践中总结经验,完善各种操作,才能保证试验结果的科学性、准确性与客观性,进而保证后期临床试验的顺利开展。(来源:中国临床药理学杂志 第34卷第7期 2018年4月(总第261期),作者:陈湉傲、梁雁等)

  以上就是广州临床研究机构-桐晖药业小编分享的有关“Ⅰ期临床试验受试者用药的关键步骤”的全部内容,供大家参考!

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