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CDE发布:生物等效性研究中离群值的一般考虑

日期: 2018-06-14
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  近年来,我国生物等效性研究质量得到了很大程度的提升,但近期提交的申报资料中陆续出现不合理剔除“离群值”等的问题,如何对这些新问题做出科学合理的评价是我们审评当前阶段面临的新的挑战。

  一、离群值的判定

  生物等效性研究中,离群值通常为一个或多个血药浓度测定值或药代动力学(Pharmacokinetics,PK)参数与研究中其他受试者相应结果明显不一致的数据。

  如在血药浓度检测过程中有时会出现一个或多个浓度点远远高于或低于前后浓度点的情况,即通常所说的“跳点”。

  PK参数异常主要表现为一个或多个受试者服用某一制剂(受试制剂或参比制剂)后的药时曲线下面积(Area under the curve,AUC)或最大血药浓度(Cmax)与另一周期或其他受试者的结果相比差异较大。

  离群值的出现可能是制剂质量不均一、试验过程中出现方案偏离或样本检测时的操作失误等原因造成的。但是,由于离群值是在样本检测完成、甚至是统计分析完成后发现的,也可能存在研究者主观判定因素。

  二、出现离群值的原因

  1. 制剂质量问题

  试验所用制剂可能存在批内或批间均一性差的情况,例如,受试者服用某种缓释制剂而产生不寻常的高或者低的响应,这种离群值的出现可能是由于缓释制剂质量不均一,导致在某个或某些受试者出现剂量突释或由于包被因素阻止药物的溶解而产生制剂释放异常。

  2. 方案偏离导致的离群值

  由于试验过程中受试者有意吐药等行为,可能导致受试者未服药或服药剂量偏低,或服药后由于制剂本身存在的不良反应发生呕吐或严重腹泻,导致药物暴露量减少,从而产生离群值。

  检测时由于个别样本处理或分析检测过程中发生方案偏离或出现失误,导致待测物最终检测结果不准确,也可能产生离群值。

  3. 受试者与制剂相互作用

  可能在少数个体中由于受试者和制剂的相互作用,导致这些个体对两种制剂的相对生物利用度与多数群体相比明显不同,尽管这两种制剂可能在大多数个体中是生物等效的,但对于这些少数个体来说,这两种制剂并不显示生物等效性。

  对于生物等效性研究中的离群值应当非常谨慎,如果制剂可能本身并不等效,不排除存在申请人主观地选择和排除潜在离群值从而改变生物等效性结论的可能。

  通常情况下,生物等效性研究中不建议剔除离群值。对某些特殊情况下可能真实存在的离群值予以认可,并不意味着可以随意基于药动学原因剔除数据。不合理剔除离群值,使原本不等效的制剂得出相反的结论,可能给公众用药安全带来极大风险。

  申请人应在开展生物等效性研究前进行充分的制剂研究,确保制剂质量均一、可控,试验过程中应严格控制试验质量,把控好每一个细节,尽量避免试验偏离,才能在根本上避免离群值的出现,确保试验数据的可靠性。

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