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分享:药品注册现场核查常见问题

日期: 2018-07-04
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  《药品注册管理办法》要求“申请人应当提供充分可靠的研究数据,证明药品的安全性、有效性和质量可控性,并对全部资料的真实性负责”。2008年国家食品药品监督管理局发布《药品注册现场核查管理规定》,规定应对所受理药品注册申请的研制情况进行实地确证,对原始记录进行审查,以确认申报资料的真实性、准确性和完整性。

  原始记录是申请人或其委托人进行了相应的研制工作的证据性文件,也是药品研究机构撰写药品申报资料的依据。申报资料中申请人或其委托人完成实验工作所使用的物料、仪器设备,采用的实验条件、实验方法、操作步骤、实验过程,观察到的现象,测定的数据,得出的结果结论等均应在原始记录中有记载和体现,是对原始记录中记载的试验内容的总结与提炼。

  真实、规范、完整的实验记录是保证药品研究结果真实可靠的基础。只有客观、准确、及时的记录整个药品研制的过程,真实地反映试验过程和结果,研究轨迹清楚、可追溯,研究过程可重复,才能证明申报资料的真实性,才能保证其申报资料的数据准确、可靠。

  现将近年来,在药学研制现场核查时发现的原始记录中存在的问题以及产生的原因进行分析和总结。

  一、存在真实性问题的记录

  2008年《药品注册现场核查管理规定》发布前后,核查原始记录,发现许多原始记录基本是申报资料的“手抄本”,原始记录与申报资料高度一致,没有摸索和失败的记录,试验数据高度重复,如批生产记录,不同批次高度一致;溶出度、残留溶剂检查数据精密度极高。此类原始记录一般存在恶意造假的情况,一般是试验时只零散的记录了一些数据,甚至根本没有进行试验,申报资料参照模板整理完后,按照申报资料抄写原始记录,根据需要,随意的取舍,甚至编造试验及数据。

  没有筛选、摸索过程和试验依据,没有失败的记录。常常出现申报资料的信息量大于原始记录,或者申报资料的内容是正确的,而原始记录是错误的情况。对于这类情况,在原始记录核查中会通过对试验可行性的审查、可疑数据的复查等,在现场进行确认,一经发现存在真实性问题,均按照不通过处理。

  二、原始记录不规范问题解析

  (一)造成原始记录不规范的主要原因包括以下几方面

  A. 事后誊写。将物料量、测定数据、试验结果等随意记在一张纸上,或找一个临时的本子记录,试验完成后再誊写或整理实验记录。不仅有可能在誊写过程中出现笔误,增大了发生错误的几率,造成结果不准确,出现申报资料与原始记录不一致的情况;甚至还有可能参照实验结果,向着自己主观判断的结果靠,给修改数据和现象“制造”了机会,造成偏差。

  B. 先试验后记录。液相、气相等试验,对样品进行处理、进样等,打出图谱,几天后,按照图谱的信息写试验记录,试验记录日期晚于图谱日期。这样有可能造成称样量、溶液体积、配制过程等数据的错误,影响最终结果。

  C. 以试验方案代替实验记录。试验前将试验方案抄写在记录本上,试验过程中仅将称量、测定数据填写在相应的位置,未及时记录真实的试验过程。这样有可能使试验过程中的一些非预期情况漏记,造成错误,影响数据和结果的准确性。

  D. 采用模板化原始记录。由于药品研制不同于药品生产和日常检验工作,存在许多不可预知的情况,不同品种的试验方法、试验过程、现象及结果往往是不同的,模板往往不能将所有的研究情况统统包括在内,在使用模板化原始记录时,对于模板不适用的非预期情况,不能如实记录,造成结果不准确。

  (二)原始记录不规范情况解析

  A. 实验名称。课题名称和实验名称,需保密的可用代号。常见问题:一些创新药,往往采用代码,但研究过程中代码随意变更,不同研究组、委托研究等使用的代码不一致。对于研究课题较多的研究单位,使用代号的应该有代号的管理制度及相应的文字记录,既能起到保密作用,也可以避免出现差错且可溯源。

  B. 实验设计或方案。是实验研究的实施依据。在试验开始之前,应有一份详细的实验设计或方案,并由设计者和(或)审批者签名。应该包括文献调研分析及参考文献、前期试验总结、拟解决的问题、初步的实验方法和步骤等。

  C. 实验时间。每次实验须按年月日顺序记录实验日期和时间。常见问题:没有记录实验日期;试验记录是活页纸,没有按照时间顺序成册(包括仪器使用记录),造成时序的混乱。由于研制记录涉及的内容多,时间跨度长,如果没有按照时间顺序记录试验并明确的标注时间,往往会影响试验的有序开展,容易造成混乱和差错;此外,如果研究时序没有清楚的脉络,往往对现场核查造成困扰,有可能做出“存在真实性问题”的判断。

  验证合规性的流程——每个阶段都涉及哪些内容?

  FDA的工艺验证指南(Process Validation Guidance,PVG)于2011年初发布,并在过去六年中生效。然而令人惊讶的是,许多企业不知道该指南的存在,或者选择忽略或曲解该指南。PVG将工艺验证活动确定为整个生命周期中的工艺设计、工艺确认和持续工艺验证过程。该指南旨在建立科学证据,从工艺设计阶段到商业化生产阶段的整个产品生命周期收集和评估数据,以确保工艺始终如一地提供优质产品。

  当FDA发布483检查结果、“观察清单”或“警告信”时,根据2011年指南原则,执行以下三个阶段行动:

  第一阶段——工艺设计,基于从开发和放大试验活动中得到的知识确定商业化生产工艺。

  第二阶段——工艺确认,对工艺设计进行评估,以确认工艺是否能够进行重复性的商业化生产。

  第三阶段——持续工艺验证,工艺的受控状态在日常生产中得到持续地保证。

  通常,企业发生错误是由于未能理解工艺设计、工艺确认和持续工艺验证三个阶段中所包含的特定信息。

  审评工作中发现申请人对药品研发及工艺设计的重视程度普遍不够。例如,他们只专注于鉴定工作,而不了解生产过程和相关的变化,因此不能充分保证质量。2011工艺验证指南将工艺验证与药品研发紧密的衔接在一起,药品研发过程中获得信息和知识,以及之前类似产品和工艺的研发经验,是建立设计空间、生产控制策略的科学依据,而不是简单地达到批次验收的目标。因此药品研发中的工艺设计是全生命周期工艺验证工作的基础。

  关于第二阶段的工艺确认,一些企业仍简单地理解为按拟定生产工艺连续制备3批样品,提供的工艺验证资料也通常是对连续3批制备过程的描述,以及过程控制数据、中间体和终产品质量数据的罗列。在2011年的指南之前,它在整个行业中被广泛地接受、使用或甚至在一些FDA指导文件中都有说明。自从引进2011指南以来,将重点放在设计、生命周期和可变性控制上,对工艺验证运行次数没有具体数目的要求。FDA指南明确指出工艺确认包括两个要素,分别是厂房设计、设备与设施的确认以及工艺性能确认。此外,抽样方法是执行工艺确认的关键因素,特别是对于工艺资格认证的监测和评估可变性。

  关于第三阶段的持续工艺验证,一些企业认为对工艺的监控要求是一个新的概念,未能认识到2011工艺验证指南是一个持续的过程,而不是离散和孤立的活动或单个事件。日常的商业化生产中不可避免的会出现非预期偏差,包括对所用物料的质量、设施及设备的运行条件、过程控制、成品质量标准等,因此企业必须继续评估生产数据,例如稳定性、工艺参数或工艺控制。企业可以持续保证工艺性能和产品质量的可控状态,推动质量体系的持续完善。

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