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I期临床试验内容及方案设计要点

日期: 2018-08-24
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  药物临床试验概念有广义和狭义之分。广义的药物临床试验是指任何在人体进行的,以药物作为研究对象,揭示人体与药物相互作用规律的科研活动。包括以注册为目的而开展的药物临床评价研究(包括新药和仿制药)、药物相互作用研究、人体遗传药理学研究、上市药物的循证医学研究、联合用药干预疾病的探索与验证研究等。狭义的药物临床试验仅指以注册为目的而开展的药物临床评价研究。本文所提到的均为狭义的药物临床试验。

  新药的临床试验分为Ⅰ~Ⅳ期,今天,我们主来聊聊Ⅰ期临床试验。

  Ⅰ期临床试验(phase Ⅰ clinical trail)的内容为药物耐受性试验(tolerance test)与药代动力学研究(pharmacokinetics study)。其受试对象是健康受试者(具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象),目的是研究人体对药物的耐受程度,并通过药代动力学研究了解药物在人体内吸收、分布、代谢、消除的规律,为新药Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理给药方案。

  Ⅰ期临床试验是新药人体试验的起始阶段,试验者对受试者负有重要的医学责任。从动物到人,由于种属不同,动物实验结果虽有重要参考价值,但药物在人体的反应往往与动物有很大不同,因此,在进行Ⅰ期临床试验前,必须认真复习全部动物药理与毒理资料,分析种属差异,进行从动物到人的初始计量估算。必须由有经验的临床药理研究人员和有经验的医生根据临床前药理研究的结果进行周密的试验设计和观察,并在有必要救治设备的条件下进行试验。

  Ⅰ期临床试验方案包括依次进行的三部分:即单次给药的耐受性试验、单次给药的药代动力学、连续给药的药代动力学。

  单次给药耐受性试验设计与研究方法要点:

  ①一般采用无对照开放试验,必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。

  ②最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算(见李家泰主编《临床药理学》第二版 1998:298)。

  ③最大剂量组的确定(相当于或略高于常用临床剂量的高限)。

  ④剂量组常设5个单次给药的剂量组,最小与最大剂量之间设3组,剂量与临床接近的组人数8~10人,其余各组每组5~6人。由最小剂量组开始逐组进行试验,在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量,每人只接受一个剂量,不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。

  ⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计,方案应包括处理意外的条件与措施。

  ⑥与试验方案同时设计好病例报告表(Case Report forms,CRFs)、流程图(Chart)与各项观察指标。

  单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点:

  ①剂量选择 选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低3个剂量,其中,中剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近,3个剂量之间应呈等比或等差关系。

  ②受试者选择 选择符合入选标准的8~10名健康男性青年志愿者,筛选前签署知情同意书。

  ③试验设计采用三向交叉拉丁方设计。全部受试者随机进入3个试验组,每组受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药,3次试验后,每名受试者均按拉丁方设计的顺序接受过高、中、低三个剂量,两次试验间隔均超过5个半衰期,一般间隔7~10天。

  ④生物样本选择适宜的分离测试方法,最常用的方法为高效液相色谱法。应详细写明具体的测试方法、测试条件和所用仪器名称、型号、生产厂与出厂日期。

  ⑤药代动力学测定方法的标准化与质控方法

  a.精确度(Precision):日内差CV%应<10%,最好<5%。

  b.重复性(Reproducibility):日间差CV%应<10%。

  c.灵敏度(Sensitivity):①要求能测出3~5个半衰期后的血药浓度,或能检测出1/10Cmax浓度;②确定为灵敏度的最低血药浓度应在血药浓度量效关系的直线范围内,并能达到精确度考核要求。

  d.回收率(Recovery):在所测标准曲线浓度范围内药物自生物样品中的回收率应不低于70%。

  e.特异性(Specificity):应证明所测药物为原形药。

  f.相关系数(Correlation Coefficient):应用两种方法测定时,应求相关系数R值,并作图表示。

  ⑥药代动力学测定应按SDA审评要求提供药代动力学参数。

  ⑦药代动力学研究总结报告应提供

  a.研究设计与研究方法。

  b.测试方法、条件及标准化考核结果。

  c.每名受试者给药后各时间点血药浓度、尿浓度与尿中累积排出量的均数±标准差,药时曲线图。

  d.对所得药代动力学参数进行分析,说明其临床意义,对Ⅱ期临床试验方案提出建议。

  连续给药药代动力学与耐受性试验设计与研究方法要点:

  ①受试者选择8~10名健康男性青年志愿受试者,筛选前签署知情同意书,各项健康检查观察项目同单次给药耐受性试验。

  ②受试者于给药前24小时、给药后24小时、给药后72小时(第四天)及给药7天后(第八天即停药后24小时)进行全部检查,检查项目与观察时间点应符合审评要求(包括国内、国际)。

  ③全部受试者试验前1日入住Ⅰ期病房,接受给药前24小时各项检查,晚餐后禁食12小时。试验当天空腹给药,给药后2小时进标准早餐。剂量选用准备进行Ⅱ期试验的剂量,每日1次或2次,间隔12小时,连续给药7天。

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