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产品简介:

商品名:西罗莫司片

英文名称:Sirolimus Tablets/Rapamune

规格:0.5mg

剂型:片剂

市场价:

*产品仅对制药企业、医药研发机构或科学研究提供信息查询服务,不向任何个人用途提供产品和服务。
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中文名西罗莫司片
英文名Sirolimus Tablets/Rapamune
规格0.5mg
剂型片剂




其它西罗莫司片相关介绍:

1警示语

警示语:由于免疫抑制作用,本品可增加感染机会也可能引发淋巴瘤。有免疫治疗和管理实体脏器移植经验的医师方可使用本品。使用本品的病人,应在具有一定资质条件的医疗机构内接受管理。负责维持治疗的医师,应该不断完善病人的随访信息。

2成份

本品的主要成份为西罗莫司

  化学名称:(3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS)-9, 10, 12, 13, 14,21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-十六氢-9, 27-二羟基-3--1-甲基乙基]-10, 21-二甲氧-6, 8, 12, 14, 20, 26-六甲基-23, 27-环氧-3H-吡啶并氧杂氮杂三十一环烯-1, 5, 11, 28, 29 (4H, 6H, 31H)-戊酮

  化学结构式:

  

  分子式:C H NO

  分子量:914.2

3性状

本品为三角形糖衣片,印有“Rapamune 1mg”红色字样,除去包衣后显类白色。

4适应症

雷帕鸣(Rapamune)适用于接受肾移植的患者,预防器官排斥。建议雷帕鸣 (Rapamune)与环孢素和皮质类固醇联合使用。

5规格

1mg

6用法用量

雷帕鸣®仅供对免疫抑制疗法和处理肾移植患者有经验的医师使用。接受此药物的患者应在配备相应的实验室和辅助的医疗设施及人员的机构内进行治疗。负责维持治疗的医师应有患者随访所必备的完整资料。

  建议雷帕鸣®片剂与环孢素和皮质类固醇联合使用。

  雷帕鸣®用于口服,每日1 次,固定地与或不与食物同服。

  因为压碎、咀嚼或切开后的片剂的生物利用度尚未确定,因此不推荐这样的使用方法。应给不能服用片剂的患者处方口服溶液并指导使用方法。

  移植后应尽可能早地开始服用雷帕鸣®。建议雷帕鸣®的服用应在服用环孢素口服溶液(改进型)和/或环孢素胶囊(改进型)4 小时后(见)。

  根据不稳定的西罗莫司血药浓度频繁调整雷帕鸣®剂量有可能导致用药过量或用药不足,因为西罗莫司的半衰期较长。一旦雷帕鸣®的维持剂量被调整,患者至少应在新的维持剂量下坚持服用7-14 天,然后再在血药浓度监测下进行进一步的剂量调整。在大部分患者中,剂量调整可以依据简单比例计算:新的雷帕鸣®剂量=当前的剂量×(目标血药浓度/当前血药浓度)。当需要大幅度提高西罗莫司的谷浓度时,可考虑在新的维持剂量基础上给予一剂负荷剂量:雷帕鸣®负荷剂量=3×(新的维持剂量-当前维持剂量)。雷帕鸣®的最大给予剂量不可超过40mg/日。如果估计雷帕鸣®一日的服用剂量由于额外的一剂负荷剂量而超过40mg,可将负荷剂量在两天以上给予。服用负荷剂量后,西罗莫司的谷浓度至少应在3-4 天后进行监测。

  已证明2mg 雷帕鸣®口服溶液与2mg 雷帕鸣®片剂临床等价,因此,可以等量互换。但是,更大剂量的雷帕鸣®口服溶液与更大剂量的片剂的临床等价性尚不可知(见)。

  为使雷帕鸣®的吸收差异降至最小,本药应恒定地与食物或不与食物同服。西柚汁可减缓由CYP3A4介导的雷帕鸣®的代谢和潜在加强由P-糖蛋白(P-gp)介导的雷帕鸣®从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运,因而不可用于送服雷帕鸣®。

   低至中度免疫风险患者

  雷帕鸣®与环孢素合用:对于新肾移植受者,建议雷帕鸣 (Rapamune)与环孢素和皮质类固醇联合使用。首次应服用雷帕鸣®的负荷量,即维持量的3 倍剂量。对肾移植患者的建议负荷量为6 mg,维持量为2 mg/天。为了使西罗莫司的血药浓度维持在目标范围之内,应监测西罗莫司血药浓度。虽然在临床试验中所用负荷量为15 mg 和维持量为5 mg/天是安全有效的,但对于肾移植患者,2 mg 以上的剂量在疗效上的益处尚不明确。每日服用雷帕鸣®口服溶液2 mg 的患者,其总体的安全性优于每日服用雷帕鸣®口服溶液5 mg 的患者。

  血药浓度监测

  应建议监测以下患者的西罗莫司的全血谷浓度:

  - 接受雷帕鸣®浓度控制的患者;

  - 儿童患者;

  - 肝功能损害的患者;

  - 同时服用CYP3A4 和P-糖蛋白(P-gp)诱导剂和抑制剂的患者。

  血药浓度监测不应作为调整雷帕鸣®治疗的唯一依据。应仔细观察临床体征/症状、组织活检和实验室参数。

  对于按1mg 置换1mg 的原则停服口服溶液而改服片剂的患者,建议监测全血谷浓度1 或2 周,以保证全血谷浓度在推荐的目标范围内。

  当与环孢素合用时,西罗莫司全血药谷浓度应保持在一个目标浓度范围之内(见和)。

  在联合服用环孢素的对照临床试验(试验1 和2)中,移植后12 个月期间的西罗莫司的平均全血谷浓度(以色谱法测定值表示),2mg/日组约为7.2 ng/mL(3.6-11.2 ng/mL),5mg/日组约为13.6 ng/mL(8.0-22.4 ng/mL)。(所有报道的西罗莫司浓度为色谱法所测值或已经转换为色谱法所测值。)

   方法学

  上述推荐的西罗莫司24 小时全血谷浓度范围监测基于色谱法。有数种方法已经用于检测西罗莫司的全血浓度。对于全血浓度,色谱法(HPLC UV 或者LC/MS/MS)测得的数据比免疫法测得的数据平均约低20%。根据目前的临床实践,色谱法和免疫测定法都可用于检测西罗莫司的全血浓度。由于测得的西罗莫司的全血浓度基于不同的使用方法,因此,这些不同的方法测得的浓度值不可互换(见– 警告和一般注意事项和)。应根据所使用的西罗莫司谷浓度测定方法来调整目标浓度范围。关于不同测定方法的一篇讨论登在Clinical Therapeutics, Volume 22,Supplement B, April 2000。

   剂量调整

   低体重患者

  年龄在13 岁及以上但体重不超过40 kg 的患者的起始剂量应根据体表面积调整至1 mg/m2/日。负荷剂量应调整至3 mg/m2。

   肝功能损害患者

  建议肝功能损害患者雷帕鸣®的维持剂量可减少约1/3 至1/2。雷帕鸣®的负荷剂量不需要调整。对于肝功能损害患者,建议监测西罗莫司的全血谷浓度。

   肾功能损害患者

  不需要调整雷帕鸣®的负荷剂量。不需要因为肾功能有损害而调整剂量。

   儿童用药

  在13 岁以下儿童患者中雷帕鸣®的安全性和疗效尚未确定。

  已经在13 岁及以上低至中度免疫风险的儿童中进行了雷帕鸣®的安全性及有效性的研究。在这类13岁及以上儿童人群中使用雷帕鸣®已经得到充分的、对照良好的成人服用雷帕鸣®口服溶液的临床试验支持。这些试验中特别对儿童移植患者的药代动力学数据进行了分析(见)。

   老年患者用药

  不需调整剂量。

7不良反应

以下列出的不良反应频率包括同时服用雷帕鸣、环孢素和皮质类固醇患者报告的不良反应。总的来说,与服用雷帕鸣有关的不良事件是剂量/浓度依赖性的。

  按CIOMS 不良反应发生率的分类,对不良反应列表如下:

  很常见: ≥10%

  常见: ≥1%而<10%

  少见: ≥0.1%而<1%

  罕见: ≥0.01%而<0.1%

  非常罕见:<0.01%

   身体系统 不良反应

  全身系统

  很常见: 淋巴囊肿;外周性水肿;发热;头痛;疼痛;

  常见: 伤口愈合不良;水肿;真菌、病毒及细菌感染(如分支杆菌感染,包括肺结核、EB 病毒、CMV 和带状疱疹);单纯性疱疹;败血症;

  罕见: 淋巴水肿;

  心血管系统

  很常见: 高血压;

  常见: 心动过速;静脉血栓栓塞(包括肺栓塞、深部静脉血栓);

  少见: 心包积液(包括在儿童和成人中出现的对血流动力学有显著影响的积液);

  消化系统

  很常见: 腹痛;腹泻、便秘、恶心;

  常见: 口腔炎;腹水;

  少见: 胰腺炎;

  血液/淋巴系统

  很常见: 特别是在较高剂量时:贫血;血小板减少症

  常见: 白细胞减少症;中性粒细胞减少症;血栓形成性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒综合征;

  少见: 淋巴瘤/移植后淋巴组织增生性异常;全血细胞减少症;

  免疫系统

  身体系统 不良反应

  罕见: 与服用西罗莫司有关的一些超敏反应(包括过敏性/过敏样反应、血管性水肿、过敏性脉管炎)(见 - 警告);

  代谢/营养

  很常见: 高甘油三酯血症(高脂血症);高胆固醇血症;低磷血症;高血糖;低钾血症;乳酸脱氢酶升高;肌酐升高;

  常见: 肝功能检查异常;谷草转氨酶升高;谷丙转氨酶升高;积液;

  肌肉骨骼系统

  很常见: 关节痛;

  常见: 骨坏死;

  呼吸系统(也可见于下文)

  常见: 鼻衄、胸腔积液、肺炎、非感染性肺炎;

  少见: 肺部出血;

  罕见: 肺泡蛋白沉积症;

  皮肤

  很常见: 痤疮;

  常见: 皮疹;鳞状细胞癌;基底细胞癌;

  少见: 黑色素瘤;

  罕见: 剥脱性皮炎(见);

  泌尿生殖系统

  很常见: 尿路感染;

  常见: 肾盂肾炎;蛋白尿;

  少见: 肾病综合征;

  不良反应发生率未知:局灶性节段性肾小球硬化症

  在肾移植人群的维持治疗方案中,将钙调磷酸酶抑制剂转换为雷帕鸣®的安全性和疗效尚未明确。一项正在进行的试验研究,对肾移植维持治疗方案中的钙调磷酸酶抑制剂转换为雷帕鸣®(目标血药浓度为12-20ng/mL)的安全性和疗效进行评估。停止入选基线肾小球滤过率小于40mL/min 的患者(n=90),在这类病人中,一些严重不良事件(包括肺炎、急性排斥、移植物失功和死亡)的发生率在雷帕鸣®治疗组(n=60,肾移植术后中位数时间为36 个月)较高。

  西罗莫司与钙调磷酸酶抑制剂联合应用,有可能增加钙调磷酸酶抑制剂诱发溶血性尿毒综合征/血栓形成性血小板减少性紫癜/血栓形成性微血管病(HUS/TTP/TMA)的风险。

  在移植肾功能延迟恢复的患者中,雷帕鸣®可能会延迟肾功能的恢复。(见 - 肾功能)

   间质性肺病

  接受免疫抑制治疗(包括雷帕鸣®)的患者有无明确感染原的间质性肺病发生,有些可能是致命的。

  这类疾病包括非感染性肺炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)(发生频率较低)和肺纤维化。在有些病例中,停用雷帕鸣®或减少剂量可以消除这种间质性肺病。随着西罗莫司血药谷浓度的升高,患此病的风险也随之升高(见 - 间质性肺病)。

   潜伏性病毒感染

  在接受免疫抑制剂(包括雷帕鸣)治疗的患者中,观察到与BK 病毒相关的肾病和进行性多灶性脑白质病(PML)。这种感染可能与严重或致命的后果相关,包括肾移植的失败(见- 潜伏性病毒感染)。

   肝毒性

  有肝毒性的报道,包括西罗莫司谷浓度升高(即,超过治疗浓度水平)导致的致命性肝坏死。

   愈合不良

  有移植手术后愈合不良的报道,包括筋膜开裂、切口疝和吻合部位(如伤口、血管、气道、输尿管、胆道等)破裂。

   其它临床经验

  在接受雷帕鸣® 治疗的患者中还有发生精子缺乏的报道,大多数患者停用雷帕鸣®后会出现好转。

  在接受西罗莫司治疗的患者中已有出现难辨梭菌小肠结肠炎的报道。

8禁忌

雷帕鸣®禁用于对西罗莫司、西罗莫司的衍生物或对本品中任何成份过敏的患者。

9注意事项

警告

   增加感染机会和可能引发淋巴瘤

  免疫抑制有可能增加对感染的易感性,并有可能增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤(尤其是皮肤癌)的机会。在试验1 和试验2 中,雷帕鸣®治疗组的患者,淋巴瘤和淋巴组织增生的发生率为0.7-3.2%,而硫唑嘌呤和安慰剂对照组的发生率为0.6-0.8%。免疫系统过度抑制也会增加感染的易感性,包括机会性感染,如肺结核、致命性感染和败血症。雷帕鸣®仅供对免疫抑制疗法和治疗实体器官移植患者有经验的医师使用。接受此药物的患者应在配备有相应的实验室和辅助医疗设施及人员的机构内进行治疗。负责维持治疗的医师应有患者随访所必备的完整资料。

  与服用西罗莫司相关的超敏反应包括过敏性/过敏样反应、血管性水肿、剥脱性皮炎和过敏性血管炎(见)。

  雷帕鸣®作为免疫抑制剂用于肝移植或肺移植患者的安全性和有效性尚未明确,因此,不推荐在此类患者中使用。

   肝移植-死亡率增加、移植物失功及肝动脉血栓(HAT)

  在一项对新肝移植患者进行的试验中发现,西罗莫司与他克莫司联合使用与死亡率增加和移植物失功相关(22%%联合组对比9%单用他克莫司组)。这些患者中许多在死亡时或临近死亡时有感染的迹象。在该试验及另一项对新肝移植患者进行的试验中,西罗莫司与环孢素或他克莫司联合使用与HAT 发生率升高相关(7%%联合组对比2%单用他克莫司组),大部份HAT 发生于移植后30 天内,并且大多导致了移植物失功或死亡。

  在肝移植患者中进行了一个临床试验,将在移植后6-144 个月的患者随机分组为从钙调磷酸酶抑制剂转换为雷帕鸣®治疗组和继续使用钙调磷酸酶抑制剂治疗组,该试验证明,与继续使用钙调磷酸酶抑制剂组相比,虽然该差异无统计学意义,但转换为雷帕鸣®治疗组患者死亡率增加。

   肺移植-气管吻合处开裂

  新肺移植接受者接受包括西罗莫司在内的免疫抑制治疗,有病例报道发生气管吻合处开裂,大部分为致命性的。

  不推荐雷帕鸣®与CYP3A4 和/或P-gp 的强效抑制剂(如:酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素和克拉霉素)或CYP3A4 和/或P-gp 的强效诱导剂(如:利福平和利福布丁)联合使用(见 - 代谢和)。西罗莫司在肠壁和肝脏中由CYP3A4 同功酶进行广泛代谢。CYP3A4 的抑制剂可减慢西罗莫司的代谢,使西罗莫司的血药浓度上升。CYP3A4 的诱导剂则加快西罗莫司的代谢,使西罗莫司的血药浓度下降(见)。

   一般注意事项

  雷帕鸣®仅供口服给药。

   血管性水肿

  服用雷帕鸣®与血管性水肿的形成有关。雷帕鸣®与其他已知能引起血管性水肿的药物合用时,如血管紧张素转换酶抑制剂,可能会增加血管性水肿形成的风险。

   伤口愈合和积液

  在接受雷帕鸣® 治疗的患者中有伤口愈合不良或延迟的报道,包括淋巴囊肿和伤口开裂。体外研究显示, 哺乳动物的雷帕霉素靶分子(mTOR)抑制剂,如西罗莫司,可抑制某些生长因子的产生,从而影响血管生成、成纤维细胞增生和血管通透性。淋巴囊肿(一种已知的肾移植手术并发症)在接受雷帕鸣®治疗的患者中更为常见,并与剂量相关。应注意手术操作以最大限度减少这一并发症。医学研究资料表明,体重指数(BMI)大于30Kg/m2 的患者,发生伤口愈合不良的风险增高。

  在接受雷帕鸣® 治疗的患者中还有积液的报道, 包括外周水肿、淋巴水肿、胸腔积液和心包积液(包括在儿童和成人中出现的对血流动力学有显著影响的积液)。

   皮肤恶性肿瘤

  免疫抑制有可能增加对感染的易感性,并有可能增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤(尤其是皮肤癌)的机会。因此,服用雷帕鸣®的患者应通过穿着防护衣和使用高保护系数的防晒霜来限制暴露于阳光和紫外线。

   高脂血症

  在肾移植患者中的应用雷帕鸣®有可能引起需要治疗的血清胆固醇和甘油三酯升高。因此,必须对患者监测高脂血症的发生。

  在临床试验1 和2 中,使用雷帕鸣®组与使用硫唑嘌呤或安慰剂对照组相比,发生更多的需要治疗的血清总胆固醇值和血清甘油三酯值增加(见)。与安慰剂相比,使用雷帕鸣组的高胆固醇血症(43-46%)和高甘油三酯血症(45-57%)的发生率增加。

  有临床意义的高脂血症在肾移植患者中有较高的发生率。因而在开始给予包括雷帕鸣®在内的免疫抑制治疗前,对已患有高脂血症的患者应仔细地权衡利弊。

  所有服用雷帕鸣®的患者应该用实验室检查监测高脂血症的发生,一旦发生高脂血症,应采取相应的干预治疗,如饮食控制、锻炼和降脂药物(如全美胆固醇教育计划指南所列)。

   横纹肌溶解症

  在临床试验中,雷帕鸣®和HMG-CoA 还原酶抑制剂和/或贝特类药物共同服用,耐受良好。对于服用雷帕鸣®的患者,无论是否与环孢素合用,都应监测血脂的升高,联合服用HMG-CoA 还原酶抑制剂和/或贝特类药物时,应监测这些药品说明书中所描述的横纹肌溶解症的可能发生以及其他不良反应的发生情况。

   肾功能

  由于长期联合使用环孢素和雷帕鸣®与肾功能下降相关,故在使用期间,应密切监测肾功能。与环孢素和安慰剂或环孢素和硫唑嘌呤对照组患者相比,环孢素和雷帕鸣®组患者的血清肌酐值较高,而肾小球滤过率较低(试验1 和2)。在这两项试验中,环孢素和雷帕鸣®组与对照组相比,肾功能下降的程度更大。因此,当联合使用雷帕鸣®和环孢素时,应监测肾功能。当联合使用雷帕鸣®和他克莫司时,也应密切监测患者的肾功能。在血清肌酐水平升高的患者中,应考虑对免疫抑制疗法进行适当调整。包括停用雷帕鸣®和/或环孢素和/或他克莫司。在低至中度免疫风险患者中,只有当这种与环孢素联合治疗的利益大于风险时,才能考虑在移植后进行联合治疗4 个月以上的个体患者中继续这种治疗。在使用已知对肾功能损害的药物(如氨基糖苷类和两性霉素B)时,应格外小心。

  在移植肾功能延迟恢复的患者中,雷帕鸣®可能会延迟肾功能的恢复。

  肾小球滤过率),在雷帕鸣®治疗组的分层研究中发现,肾小球滤过率和)。在转换为雷帕鸣®治疗的患者,如果转换前就已出现较多蛋白尿(尿蛋白/肌酐≥0.27),转换后尿蛋白的排泄量也明显增加。这项研究报道2%的患者出现新发的肾病综合症,而CNI 治疗组为0.4%。.而转换为雷帕鸣®的患者中出现肾病范围蛋白尿(定义为尿蛋白比肌酐]3.5)的比例为9.2%,CNI 组为3.7%。在某些患者中,停用雷帕鸣®后尿蛋白排泄减少。在肾移植维持治疗的患者中从CNI 转换为西罗莫司的安全性和有效性尚未得到确证。

   间质性肺病

  接受免疫抑制治疗(包括雷帕鸣®)的患者有无明确感染原的间质性肺病发生,有些可能是致命的。

  这类疾病包括非感染性肺炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP)(发生频率较低)和肺纤维化。在有些病例中,停用雷帕鸣®或减少剂量可以消除这种间质性肺病。随着西罗莫司血药谷浓度的升高,患此病的风险也随之升高(见)。

   潜伏性病毒感染

  接受免疫抑制剂(包括雷帕鸣)治疗的患者,机会性感染的风险增加,包括激活潜伏性病毒感染。

  与BK 病毒相关的肾病和JC 病毒相关的进行性多灶性脑白质病(PML)就属于上述感染。这种感染常常与较高的整体免疫抑制强度相关,并可能导致严重或致命后果,包括移植物失功。医生应在肾功能不断恶化或有神经系统症状的免疫抑制患者中考虑鉴别诊断潜伏性病毒感染(见- 潜伏性病毒感染)。

  钙调磷酸酶抑制剂诱发的溶血性尿毒综合征/血栓形成性血小板减少性紫癜/血栓形成性微血管病(HUS/TTP/TMA)

  西罗莫司与钙调磷酸酶抑制剂联合应用,有可能增加钙调磷酸酶抑制剂诱发HUS/TTP/TMA 的风险。

   联合使用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂

  联合服用西罗莫司和血管紧张素转化酶抑制剂导致血管神经性水肿型反应。

   预防性抗微生物治疗

  在未接受预防性抗微生物治疗的患者中,有卡氏肺囊虫性肺炎病例的报道。因而应在移植后进行为期一年的预防卡氏肺囊虫性肺炎的抗微生物治疗。

  建议在移植后进行3 个月的巨细胞病毒(CMV)预防治疗,尤其是对CMV 疾病易感的患者。

   西罗莫司血药浓度监测方法

  推荐的西罗莫司24 小时全血谷浓度范围检测基于色谱法。目前的临床经验,色谱法和免疫测定法都可用于检测西罗莫司的全血浓度。这些不同的方法测得的浓度值不可互换(见和)。

   西罗莫司与CYP3A4 和/或P-gp 强效抑制和诱导剂药物相互作用

  不推荐雷帕鸣®与CYP3A4 和/或P-gp 的强效抑制剂(如:酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素和克拉霉素)或CYP3A4 和/或P-gp 的强效诱导剂(如:利福平和利福布丁)联合使用见。

   避孕

  在雷帕鸣®治疗开始前、治疗维持期间和治疗停止后12 周内,应采取有效的避孕措施。

   高危患者中的使用

  在高危患者中停用环孢素的安全性和疗效未被充分研究,因此不推荐使用。此类患者包括:停用环孢素前发生Banff 93 III 级急性排斥反应或血管性排斥反应的患者、依赖透析的患者、血清肌酐值]4.5mg/dL 的患者、黑人患者、再次移植患者、多器官移植患者以及群体反应性抗体水平高的患者。

   需告知患者的内容

  应将完整的说明书提供给病人。应告知育龄妇女在妊娠期使用雷帕鸣®的潜在危险,以及在雷帕鸣®治疗开始前、治疗维持期间和停药后12 周内,应采取有效的避孕措施(见)。

   实验室检查

  对于接受浓度监测下服用雷帕鸣®的患者,应监测西罗莫司的全血谷浓度。在下列患者中,必需密切监测血液西罗莫司水平:药物代谢改变的患者、年龄≥13 岁而体重在40 公斤以下的患者、肝功能损害患者、以及同时服用强效的CYP3A4 的诱导剂和抑制剂的患者(见)。

10孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠

  尚未在孕妇中进行雷帕鸣®的研究。在动物试验中,西罗莫司对胚胎/胎儿的毒性,表现为死胎和胎儿体重减轻(同时伴有骨骼骨化延迟)。

  在妊娠期间,只有雷帕鸣®的潜在益处超过对胚胎/胎儿的潜在危险时才能使用本品。

  有效避孕须知:见 –一般注意事项,避孕妊娠分类C:在大鼠0.1mg/kg 及以上各剂量组(按体表面积校正约为临床剂量的0.2-0.5 倍),西罗莫司对胚胎和胎儿有毒性,表现为死胎和胎儿体重减轻(同时伴有骨骼骨化延迟)。但无畸胎出现。雷帕鸣®与环孢素联合使用,鼠的胚胎/胎儿死亡率比单用雷帕鸣®高。给予雌兔毒性剂量的雷帕鸣®0.05 mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的0.3-0.8 倍)对胎兔的发育无影响。尚未在孕妇中进行充分且对照良好的临床试验。在雷帕鸣®治疗开始前、治疗期间和治疗停止后12 周内,应采取有效的避孕措施。在妊娠期间,只有在使用雷帕鸣®的潜在益处超过对胚胎/胎儿的潜在危险时,才可以使用。

   哺乳期用药

  西罗莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西罗莫司是否在人乳中有分泌。西罗莫司在婴儿中的药代动力学和安全性的情况亦不明确。考虑到许多药物在人乳中有分泌,以及西罗莫司对于哺乳期婴儿潜在的不良反应,应根据此药物对母亲的重要性来决定终止哺乳还是终止用药。

11儿童用药

雷帕鸣®用于13 岁以下儿童患者的安全性和疗效尚未确定。如用于13 岁以下儿童患者,建议监测西罗莫司全血谷浓度。

  已经在13 岁及以上低至中度免疫风险的儿童中进行了雷帕鸣®的安全性及有效性的研究。在这类13岁及以上儿童人群中使用雷帕鸣®已经得到充分的、对照良好的成人服用雷帕鸣®口服溶液的临床试验支持。这些试验中特别对儿童移植患者的药代动力学数据进行了分析(见)。

12老年用药

在雷帕鸣®的临床试验中,未包括足够数量的65 岁及以上的患者,以判定这一人群的用药安全性和疗效是否与年轻患者有差异。西罗莫司全血谷浓度数据提示,对于老年肾移植患者,不需根据年龄来调整剂量。年轻患者和老年患者之间的响应差别没有进行鉴定。总体来说,对于老年患者的剂量选择应谨慎,考虑到老年人肝功能和心功能的减弱或者其他合并症或合用其他药物的发生频率较高,通常从剂量范围的低端开始治疗。

13药物相互作用

已知西罗莫司是细胞色素P-450(CYP3A4)和P-糖蛋白(P-gp)的作用底物。CYP3A4 和P-gp 的诱导剂可降低西罗莫司的血药浓度,而CYP3A4 和P-gp 的抑制剂可增加西罗莫司血药浓度。

  环孢素:

  环孢素是CYP3A4 和P-gp 的作用底物和抑制剂。已证明其在和西罗莫司合用时,能增加西罗莫司的血药浓度。联合服用西罗莫司和环孢素时,应监测横纹肌溶解症的发生情况。基于环孢素胶囊(改进型)的影响,建议应在服用环孢素口服溶液(改进型)和/或环孢素胶囊(改进型)4 小时后服用西罗莫司(见)。

  在一项单剂量药物-药物相互作用试验中,24 例健康志愿者同时或在服用新山地明软胶囊(环孢素胶囊)300 mg 四小时后服用西罗莫司(雷帕鸣®片剂)10 mg。与新山地明软胶囊联合服用时,西罗莫司的平均Cmax 和AUC 分别比单独服用西罗莫司上升了512%和148%。但在服用新山地明软胶囊(环孢素胶囊)4 小时后服用,西罗莫司的Cmax和AUC 比单独服用西罗莫司均上升了33%。

  在一项多剂量试验(150 例牛皮癣患者)中,西罗莫司按0.5,1.5 和3.0 mg/m2/日服用,同时服用山地明口服溶液(环孢素口服溶液)1.25 mg/kg/日,与单独服用西罗莫司相比,西罗莫司的平均谷浓度增加了67-86%。西罗莫司谷浓度的个体间差异(变异系数CV%)为39.7-68.7%。多剂量西罗莫司对服用山地明口服溶液(环孢素口服溶液)后的环孢素谷浓度无明显影响,但CV%(85.9-165%)高于以往试验所测数值。

  细胞色素CYP3A4 和P-糖蛋白(P-gp)的抑制剂和诱导剂

  不推荐西罗莫司与CYP3A4 和/或P-gp 的强效抑制剂(如:酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素和克拉霉素)或CYP3A4 和/或P-gp 的强效诱导剂(如:利福平和利福布丁)联合使用(见 - 警告)。西罗莫司在肠壁和肝脏中被CYP3A4 同功酶广泛代谢,并且可被P-gp 药物流出泵从小肠上皮细胞逆转运至肠腔。西罗莫司在小肠细胞和肠腔间的潜在循环使之可被CYP3A4不断代谢。因此,西罗莫司的全身吸收和吸收后的消除可被作用于上述两种蛋白的药物所影响。

  CYP3A4 和P-gp 抑制剂可减慢西罗莫司的代谢,使西罗莫司的血药浓度上升;而CYP3A4 和P-gp 诱导剂则加快西罗莫司的代谢,使西罗莫司的血药浓度下降。对于需要使用CYP3A4 的强效抑制剂或强效诱导剂的患者,建议考虑改用对CYP3A4 抑制或诱导作用较弱的药物。

  当雷帕鸣®与CYP3A4 底物或者抑制剂和/或诱导剂合用时,需谨慎。可抑制CYP3A4 而升高西罗莫司血药浓度的物质还包括(但不限于):

  ·钙通道阻滞剂:地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米。

  ·抗真菌药:克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑。

  ·抗生素:克拉霉素、红霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素。

  ·胃肠道动力调节药:西沙必利、甲氧氯普胺。

  ·其它药物:溴隐亭、西咪替丁、环孢素、达那唑(炔睾醇)、HIV-蛋白酶抑制剂(如利托那韦、茚地那韦)。

  ·西柚汁

  可诱导CYP3A4 而降低西罗莫司的血药浓度的物质还包括(但不限于):

  ·抗惊厥药:卡马西平、苯巴比妥、苯妥英。

  ·抗生素:利福布丁、利福平、利福喷丁。

  ·草药制剂:圣约翰草(贯叶连翘,金丝桃素)。

  西罗莫司与以下部分药物同时服用时的药代动力学相互作用讨论如下。与以下药物的相互作用进行了研究:

  地尔硫卓:地尔硫卓是CYP3A4 和P-gp 的底物和抑制剂;如果与地尔硫卓合用,应监测西罗莫司的浓度并在需要时调整剂量。18 例健康志愿者同时口服西罗莫司口服溶液10 mg 和地尔硫卓120 mg,西罗莫司的生物利用度明显受影响。西罗莫司的Cmax,tmax和AUC 分别增加1.4、1.3 和1.6 倍。西罗莫司不影响地尔硫卓或其衍生物(去乙酰地尔硫卓和去甲基地尔硫卓)的药代动力学。

  红霉素:红霉素是CYP3A4 和P-gp 的底物和抑制剂,应监测西罗莫司的浓度并考虑对这两种药物适当减少剂量;不推荐西罗莫司片剂与红霉素同时服用(见 - 警告)。24 例健康志愿者同时口服西罗莫司口服溶液2 mg,每日1 次和红霉素片剂(达稳态浓度)800 mg,每8 小时1 次,西罗莫司和红霉素的生物利用度明显受影响。西罗莫司的Cmax和AUC 分别增加4.4 和4.2 倍,而tmax增加0.4 小时。红霉素的Cmax和AUC 分别增加1.6 和1.7 倍,而tmax增加0.3 小时。

  酮康唑:酮康唑是CYP3A4 和P-gp 的强效抑制剂;不推荐雷帕鸣®与酮康唑同时服用(见- 警告)。服用雷帕鸣®口服溶液后,多剂量服用酮康唑显著影响西罗莫司的吸收速率和程度,反映在西罗莫司的Cmax、tmax 和AUC 分别增长了4.3 倍、38%和10.9 倍。然而西罗莫司的终末半衰期无变化。单剂量西罗莫司不影响酮康唑12 小时的稳态血浆浓度。

  利福平:利福平是CYP3A4 和P-gp 的强效诱导剂;不推荐雷帕鸣®与利福平同时服用(见- 警告)。给予14 例健康志愿者多剂量服用利福平600 mg/日,连续14 日,接着单剂量服用西罗莫司口服溶液20mg,西罗莫司的口服剂量清除率大幅上升了5.5 倍(范围为2.8-10),表明AUC 和Cmax分别平均下降约82%和71%。对于需要服用利福平的患者,应考虑改用酶诱导作用较小的治疗药物。

  维拉帕米:维拉帕米是CYP3A4 和P-gp 的底物和抑制剂;应监测西罗莫司的浓度并考虑对这两种药物适当减少剂量。26 例健康志愿者同时服用西罗莫司口服溶液2 mg,每日1 次,和维拉帕米180mg,每12 小时1 次(达稳态浓度),西罗莫司和维拉帕米的生物利用度明显受影响。西罗莫司的Cmax和AUC 分别增加2.3 和2.2 倍,而tmax无明显变化。维拉帕米的药理活性S-对映体的Cmax和AUC 均增加1.5 倍,而tmax减少1.2 小时。

  不需调整剂量即可同时服用的药物

  下列药物在研究中未发现有临床意义的药物间药代动力学的相互作用。西罗莫司可与这些药物同时服用,且无需调整剂量。

  ·阿昔洛韦

  ·阿托伐他汀

  ·地高辛

  ·格列本脲

  ·硝苯地平

  ·炔诺孕酮/炔雌醇(Lo/Ovral)

  ·泼尼松龙

  ·磺胺甲基异噁唑/甲氧苄氨嘧啶(复方新诺明)

  其它药物-食物的相互作用

  服用雷帕鸣®片剂后,西罗莫司的生物利用度可因进食而受到影响。为尽可能地减少血药浓度差异,雷帕鸣®应恒定地与或不与食物同服。

  西柚汁可减缓由CYP3A4 介导的雷帕鸣®的代谢和潜在加强由P-gp 介导的雷帕鸣®从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运。这种果汁不可用于送服雷帕鸣®片剂。

  药物-草药的相互作用

  St. John’s Wort(贯叶连翘)可诱导CYP3A4和P-gp。由于西罗莫司是细胞色素CYP3A4和P-gp的共同底物,因此,在接受雷帕鸣®治疗的患者中使用St. John’s Wort 可导致西罗莫司的血药浓度降低。

  HMG-CoA 还原酶抑制剂、贝特类药物

  联合服用雷帕鸣®与HMG-CoA 还原酶抑制剂和/或贝特类药物时,应监测横纹肌溶解症的发生情况。

  钙调磷酸酶抑制剂

  在联合服用西罗莫司和钙调磷酸酶抑制剂的患者中,有钙调磷酸酶抑制剂诱发的溶血性尿毒综合征/血栓形成性血小板减少性紫癜/血栓形成性微血管病(HUS/TTP/TMA)的病例报道。

  疫苗

  免疫抑制剂可能影响疫苗接种的反应。因而在雷帕鸣®治疗期间,疫苗的效应可能减小。应避免使用活疫苗;活疫苗包括(但不限于)麻疹、流行性腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a 伤寒。

  药物-实验室检查相互作用

  未进行西罗莫司与常用临床实验室检查的相互作用方面的试验。

14药物过量

虽然曾收到雷帕鸣®服用过量的报道,但这方面的经验仍有限。一般来说, 药物过量所产生的不良反应与章节中所列举的相一致。 对所有服用过量的病例,均应采取一般性支持治疗措施。

  根据西罗莫司水溶性差而与红细胞结合率高的特点,可以预计透析不能有效地排出本药。小鼠和大鼠的急性口服致死剂量超过800 mg/kg。

15临床试验

预防器官排斥

  雷帕鸣®口服溶液:为评估雷帕鸣®口服溶液对预防肾移植后的器官排斥的疗效和安全性,进行了两项随机、双盲、多中心、对照试验。这两项试验中,在服用环孢素和皮质类固醇的同时,比较两种剂量的雷帕鸣®口服溶液(2 mg 和5 mg,每日1 次)和硫唑嘌呤(试验1)或安慰剂(试验2)的效果。试验1 在美国的38 个研究单位进行。719 例患者参加,于移植后随机分组:284 例接受雷帕鸣®口服溶液2 mg/日,274 例接受雷帕鸣®口服溶液5 mg/日,161 例接受硫唑嘌呤2-3 mg/kg/日。试验2在澳大利亚、加拿大、欧洲和美国的34 个研究单位进行。576 例患者参加,于移植前随机分组:227例接受雷帕鸣®口服溶液2 mg/日,219 例接受接受雷帕鸣®口服溶液5 mg/日,130 例接受安慰剂。在这两项试验中,禁用抗淋巴细胞抗体诱导治疗。在这两项试验中,主要的治疗终点是在移植后最初6个月内的治疗失败率。治疗失败定义为首次发生急性排斥反应(经活检证实),移植物失功或死亡。

  下表汇总了上述试验的主要治疗分析结果。移植后6 个月时,与服用硫唑嘌呤和安慰剂相比较,服用雷帕鸣®口服溶液2 mg/日或5 mg/日,显著降低了治疗失败率(统计学显著性)。

  

  在试验1 中第12 和24 个月时,和在试验2 中第12 和36 个月时,用Nankivell 等式计算移植后的肾小球滤过率(GFR)的平均值。接受环孢素和雷帕鸣®口服溶液治疗的患者的GFR 平均值,低于接受环孢素和硫唑嘌呤或环孢素和安慰剂治疗的患者的平均值。

  

  在试验1 和2 的各个治疗组中,发生过至少1 次经活检证实的急性排斥反应的患者,其移植后1 年的GFR 平均值低于未出现排斥反应的患者。

  对于血清肌酐水平升高或上升的患者,应监测其肾功能,并考虑适当调整免疫抑制方案(见)。

  雷帕鸣®片剂:在随机的、多中心的和对照的临床试验中,已证明雷帕鸣®片剂在肾移植后预防器官排斥的安全性和疗效与雷帕鸣®口服溶液临床等价。

  儿童

  对北美14 个中心的儿童(3 岁以上18 岁以下)肾移植使用雷帕鸣®进行了评估。该项试验是多中心、开放、随机、为期36 个月的对照研究。这些受者被认为有发生慢性移植物肾病的高免疫风险,即有发生一次或一次以上急性移植排斥反应的病史和/或肾活检证实的慢性移植物肾病。78 例受试对象按2:1 随机分为雷帕鸣®(以色谱测定法检测的西罗莫司的目标浓度为5-15ng/mL,n=53)与钙调磷酸酶抑制剂和皮质类固醇联合治疗组,和继续以钙调磷酸酶抑制剂为基础的免疫抑制方案组(n=25)。主要研究终点是治疗失败(定义为首次发生经活检证实的急性排斥反应、移植物失功或死亡);试验的设计是为了显示,在一个以钙调磷酸酶抑制剂为基础的免疫抑制方案中加入雷帕鸣®后,与原方案相比的优越性。36 个月时治疗失败的累计发生率:雷帕鸣®组为45.3%,对照组的44.0%,未显示出优越性。每个试验组各有一例死亡。雷帕鸣®与钙调磷酸酶抑制剂和皮质类固醇联合应用增加了发生肾功能恶化、血清脂类异常(包括但并不局限于血清甘油三酯和胆固醇升高)和尿路感染的风险(见)。这项研究的结果不支持在儿童肾移植患者这一特殊群体中,将雷帕鸣®加入到以钙调磷酸酶抑制剂为基础的免疫抑制方案中。

16药理毒理

作用机制

  西罗莫司抑制由抗原和细胞因子(白介素-2、IL-4 和IL-15)激发的T 淋巴细胞的活化和增殖,此作用机制与其它免疫抑制剂截然不同。西罗莫司亦抑制抗体的产生。在细胞中,西罗莫司与免疫嗜素,即FK 结合蛋白-12(FKBP-12)结合,生成一个免疫抑制复合物。此西罗莫司FKBP-12 复合物对钙调磷酸酶的活性无影响。此复合物与哺乳动物的西罗莫司靶分子(mTOR,一种关键的调节激酶)结合,并抑制其活性。此种抑制阻遏了细胞因子驱动的T 细胞的增殖,即抑制细胞周期中G1 期向S 期的发展。

  实验模型研究表明,西罗莫司可延长小鼠、大鼠、猪和/或灵长目动物的同种异体移植物(肾、心、皮肤、胰岛、小肠、胰-十二指肠和骨髓)的存活期。西罗莫司可逆转大鼠的心和肾同种异体移植的急性排斥反应,并延长预致敏化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中,西罗莫司的免疫抑制作用可持续至停止治疗后6 个月。此种免疫耐受性作用是同种抗原特异性的。

  在啮齿类动物的自身免疫疾病模型中,西罗莫司抑制与下列疾病有关的免疫介导反应:系统性红斑狼疮、胶原蛋白引发的关节炎、自身免疫性I 型糖尿病、自身免疫性心肌炎、实验性过敏性脑脊髓炎、移植物抗宿主病和自身免疫性眼色素层视网膜炎。

  药效学

  在肾移植6 个月后低至中度免疫风险的患者中,口服雷帕鸣®(剂量为2mg/天和5mg/天),与硫唑嘌呤或安慰剂相比,可显著降低器官排斥的风险(见)。15mg 的起始剂量和每日5mg 的维持剂量与6mg 的起始剂量和每日2mg 的维持剂量相比,没有可论证的疗效优势。应监测血药浓度使西罗莫司药物浓度保持在一个目标浓度范围之内(见)。

  致癌、致突变和对生育能力的损害

  在小鼠和大鼠中进行了致癌试验。在为期86 周的雌性小鼠试验中,给予30-120 倍于临床使用剂量(2mg/天)(按体表面积校正)的西罗莫司,与对照组相比,恶性淋巴瘤在各个剂量水平均有统计学意义的显著性增加。在另一个小鼠试验中,给予3-16 倍于临床使用剂量(2mg/天)(按体表面积校正)的西罗莫司,与对照组相比,所有剂量组雄性小鼠的肝细胞癌和肝细胞腺瘤被认为与西罗莫司有关。在为期104 周的大鼠试验中,给予剂量等于或者低于临床使用剂量2mg/天(按体表面积校正),没有显著性的发现。

  在体外微生物回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验以及体内小鼠微核试验中,西罗莫司均无基因毒性。

  在雄性和雌性大鼠中,分别给予10 倍或2 倍于临床使用剂量2mg/天(按体表面积校正)的西罗莫司,生育能力略微降低。雄性大鼠中,有观察到睾丸、附睾、前列腺和细精管萎缩及精子数量减少。雌性大鼠中,观察到卵巢和子宫减小,在一试验中,当停止给药后,精子数量的减少是可逆性的。在为期4 周的猴试验中,静脉给予约相当于临床使用剂量(按体表面积校正)的西罗莫司,发现睾丸的管状衰退。

17药代动力学

对健康志愿者、儿童患者、肝功能损害患者和肾移植患者进行了口服后的西罗莫司药代动力学测定。

  在低至中度免疫风险的肾移植成人患者,每日多剂量给予2mg 雷帕鸣®,与环孢素和皮质类固醇合用,其药代动力学参数总结于下表:

  在低至中度免疫风险的肾移植患者中,每日2mg 雷帕鸣®的稳态药代动力学参数(均数±标准差)a,b

  

  a: 在服用雷帕鸣®4 小时之前,服用环孢素。

  b: 基于移植后1 个月和3 个月的数据。

  c: 6 个月以后的平均Cmax。

  通过LC/MS/MS 法测定肾移植患者西罗莫司血药浓度,发现西罗莫司全血谷浓度与AUCτ,ss具有显著相关性。在重复的、每天两次给药和未设起始负荷量的多剂量试验中,平均西罗莫司全血谷浓度在起始治疗的6 天(达到稳态)内增加约2-3 倍。大部分患者(负荷量为维持剂量的3 倍时)在给药一天内即达到几近血药稳态浓度(见和)。

   吸收

  服用雷帕鸣®口服溶液后,在健康志愿者中,西罗莫司迅速吸收,单剂量口服后的平均达峰时间约为1 小时;在肾移植受者中,多剂量口服后的平均达峰时间约为2 小时。服用雷帕鸣®口服溶液后的西罗莫司的系统利用度低,约为14%。与口服溶液相比,服用片剂后西罗莫司的平均生物利用度可提高约27%。西罗莫司片剂与口服溶液不是生物等价的;但是,在2mg 水平被证明是临床等价的(见和)。在稳定的肾移植患者中,按照3-12 mg/m2 服用雷帕鸣®口服溶液后,西罗莫司的浓度与剂量成比例。

   食物的影响:为尽可能地减少西罗莫司血药浓度差异,雷帕鸣®应恒定地与或不与食物同服(见)。在服用西罗莫司的健康志愿者中,与禁食相比,高脂肪餐(861.8 千卡,54.9%的热量来源于脂肪)可使西罗莫司总的暴露量(AUC)从23%增加至35%。根据评估的雷帕鸣®剂型的不同,食物对西罗莫司的Cmax的影响也不同。

  西柚汁可减缓由CYP3A4 介导的雷帕鸣®的代谢和潜在加强由P-gp 介导的雷帕鸣®从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运,因而不可用于送服雷帕鸣®。

   分布

  在稳定的肾移植受者中,服用雷帕鸣®口服溶液后西罗莫司的血液/血浆比的平均值(±标准差)为36±18,表明西罗莫司广泛分布入血液的有形成份中。西罗莫司的分布容积(Vss/F)的平均值为12±8 L/kg。西罗莫司与人血浆蛋白广泛结合(约92%)。在男性中,西罗莫司的结合主要与血清白蛋白(97%)、α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有关。

   代谢

  西罗莫司为CYP3A4和P-gp的作用底物。西罗莫司可被肠壁和肝脏中的CYP3A4同功酶广泛代谢,并且可被P-gp药物流出泵从小肠上皮细胞逆转运至肠腔。CYP3A4和P-gp的抑制剂可增加西罗莫司的浓度。CYP3A4和P-gp的诱导剂可降低西罗莫司的浓度(见 – 警告和)。

  西罗莫司经O-去甲基化和/或羟化被广泛代谢。在全血中可检测到7个主要代谢物,包括羟基化、去甲基化和羟基去甲基化代谢物。其中一些亦可在血浆、粪便和尿液中检测到。在人的全血中,西罗莫司为主要成份,且其免疫抑制活性达总活性的90%以上。

   排泄

  健康志愿者中单剂量服用标记的西罗莫司口服溶液后,放射活性的大部分(91%)出现在粪便中,仅少量(2.2%)经尿排泄。稳定的肾移植患者,多剂量给药后的末端消除半衰期(t1/2)的均数±标准差估计为62±16 小时。

  下表为在III 期临床试验中观察到的西罗莫司血药浓度(色谱法测得的数值)见()

  

   特殊人群的药代动力学

   肝功能损害:分别给予肝功能正常的志愿者和按Child-Pugh 分级为A 型(轻度)、B 型(中度)和C 型(重度)的肝功能损害患者单剂量雷帕鸣®。与肝功能正常组的数据相比,轻度、中度和重度肝功能损害组的西罗莫司的AUC 值,分别高出43%、94%和189%, Cmax 均值没有统计学显著差别。随着肝功能损害的严重程度的增加,西罗莫司的平均半衰期也平稳增加,而西罗莫司的单位体重清除率的平均值降低。

  轻至中度肝功能损害患者雷帕鸣®的维持剂量应减少约1/3,重度肝功能损害患者减少大约1/2(见)。在轻、中和重度肝功能损害患者中,无需对雷帕鸣®的负荷剂量进行调整。所有肝功能损害患者均需进行血药浓度监测(见)。

   肾功能损害:肾功能损害对于西罗莫司的药动学的影响尚不清楚。但在肾功能正常的受试者中,本品或其代谢物从肾脏排泄极少(2.2%)。肾功能损害患者也无需对雷帕鸣®的负荷量和维持量进行调整(见)。

   儿童:西罗莫司的药代动力学数据来源于在儿童肾移植患者中进行的浓度监测下给药试验,这些儿童患者同时接受环孢素和皮质类固醇治疗。其中21例服用片剂,1例服用口服溶液,其全血谷浓度目标范围分别为10-20 ng/mL和5-15 ng/mL。6-11岁年龄组儿童(8人)服用剂量的均数±标准差为1.75±0.71 mg/日 (0.064±0.018 mg/kg,1.65±0.43mg/m2),12-18岁年龄组儿童(14人)服用剂量的均数±标准差为2.79±1.25mg/日(0.053±0.015 mg/kg,1.86±0.61 mg/m2)。取血液样本做西罗莫司药代动力学评估时,大部分(80%)儿童患者在每天一次性服用环孢素后16小时服用西罗莫司。

  儿童肾移植患者的西罗莫司(多剂量,浓度监测)的药代动力学参数(均数±标准差)a,b

  

  a: 西罗莫司与环孢素口服溶液(改进型)(如新山地明口服溶液)和/或胶囊(改进型)(如新山地明软胶囊)联合服用。

  b: 以液相色谱/串联质谱测定法(LC/MS/MS)检测。

  c: 口服剂量清除率用体重(kg)或体表面积(m2)修正。

  靠血液透析或腹膜透析维持的稳定的慢性肾功能衰竭儿童患者的西罗莫司(单剂量1,3,9,15mg/m2)的药代动力学参数(均值±标准差)*

  

  *所有受试对象服用西罗莫司的口服溶液

   老年患者:在雷帕鸣®的临床试验中,无足够量的资料证明年龄65 岁以上的患者的反应是否与年轻患者相异。服用雷帕鸣®口服溶液或者片剂后,年龄65 岁以上的肾移植患者的西罗莫司谷浓度数值与年龄在18-65 岁的成人人群的数值相近。

   性别:男性西罗莫司清除率比女性低12%;男性的半衰期明显长于女性,分别为 72.3 小时和61.3 小时。不需要按性别调整剂量。

   种族:在使用雷帕鸣®口服溶液或片剂和环孢素口服溶液(改进型)(如新山地明口服溶液)和/或环孢素胶囊(改进型)(如新山地明软胶囊)(见)III 期临床试验中,在移植后6 个月内,黑人患者(n=190)与非黑人患者(n=852)之间的平均西罗莫司谷浓度无显著差异。

18贮藏

遮光,密闭保存。

19包装

铝塑包装,10 片/板,10 板/盒。或铝塑包装,10 片/板,3 板/盒。或铝塑包装,10 片/板,1 板/盒。

20有效期

24 个月。


商品名:西罗莫司片

英文名称:Sirolimus Tablets/Rapamune

规格:0.5mg

剂型:片剂

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