药物临床试验概念有广义和狭义之分。广义的药物临床试验是指任何在人体进行的，以药物作为研究对象，揭示人体与药物相互作用规律的科研活动。包括以注册为目的而开展的药物临床评价研究（包括新药和仿制药）、药物相互作用研究、人体遗传药理学研究、上市药物的循证医学研究、联合用药干预疾病的探索与验证研究等。狭义的药物临床试验仅指以注册为目的而开展的药物临床评价研究。本文所提到的均为狭义的药物临床试验。 新药的临床试验分为Ⅰ~Ⅳ期，今天，我们主来聊聊Ⅰ期临床试验。 Ⅰ期临床试验（phase Ⅰ clinical trail）的内容为药物耐受性试验（tolerance test）与药代动力学研究（pharmacokinetics study）。其受试对象是健康受试者（具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象），目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药代动力学研究了解药物在人体内吸收、分布、代谢、消除的规律，为新药Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理给药方案。 Ⅰ期临床试验是新药人体试验的起始阶段，试验者对受试者负有重要的医学责任。从动物到人，由于种属不同，动物实验结果虽有重要参考价值，但药物在人体的反应往往与动物有很大不同，因此，在进行Ⅰ期临床试验前，必须认真复习全部动物药理与毒理资料，分析种属差异，进行从动物到人的初始计量估算。必须由有经验的临床药理研究人员和有经验的医生根据临床前药理研究的结...
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2018
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目前新药研发费用节节攀升，全球老龄化日益严峻。通过仿制药对原研药的临床替代，是有效缓解医保基金支出增长压力并降低百姓用药负担的方法之一。国际上很多国家都在力推仿制药的使用，甚至部分国家和地区将仿制药作为临床首选，但其推广使用仿制药使用的前提，是仿制药必须与指定的参比制剂药学等效（PE）和生物等效（BE）以避免仿制过程中的质量误差传递。 我国是仿制药大国，现有约17万个药品批准文号中，10万个以上是化学仿制药。令人尴尬的是，我国百姓只要经济条件允许，仍偏向于使用原研药。究其原因，还是我国仿制药监管体系标准过低，多数仿制药尚未有与原研药“一致性”的证据，影响了公众信心。 仿制药一致性评价体系有两个关键：一个是评价方法的合理性；一个是参比制剂的科学性。既往的口服类固体制剂主要以体外溶出曲线为评价方法，但药物在体外溶出曲线并不能代表临床等效。此外，过去我国仿制药的参比制剂以企业“自主申请－专家评估－行政批准”的方式产生，往往采用以仿制药为标准的仿制，其实意味着离原研药标准渐行渐远。 直至2015年，国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，从CFDA乃至国家更高层面强势推进仿制药一致性评价工作，一系列配套政策密集发布，此次改革执行力度之强，工作效率之快，实在让人不得不对CFDA刮目相看。与此同时，仿制药一致性评价方法也从一开始的强调体外溶出曲线转变为现在的生物等效试验，参...
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2018
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《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》明确了通过一致性评价的品种的优待政策： 【医保支持，优先采购】通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。 【市场准入，排他采购】同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。 【政府支持，资金投资】通过一致性评价药品生产企业的技术改造，在符合有关条件的情况下，可以申请中央基建投资、产业基金等资金支持。 截至目前，已经有十多个省市发布公告称对通过(或视同通过)一致性评价的仿制药，给予 “直接挂网”采购待遇，甚至还有几十上百万的现金奖励。 而一致性评价作为市场准入的标准，也在渐渐显示其作用…… 7月12日，中南大学湘雅二院在医院网站发布《备案采购药品资料递交通知》： 通知中明确表示，采购药品为临床必需的治疗性药品、代表临床专科前沿发展的原研专利药品或者通过一致性评价的仿制药品；中药制剂、辅助用药品不予接受。 8月10日，江西省医药采购服务平台发布公告称，同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。对于已有3个通过一致性评价的产品，暂停未通过一致性评价产品的网上采购资格，也不接受未通过一致性评价的动态增补报名申请。 以上这些直接利用一致性评价作为采购排他性...
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2018
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昨日（8月22日），浙江省卫计委发布关于浙江省医改办公开征求《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的实施意见》意见建议的函（以下简称《意见》）。 《意见》提出，过一致性评价仿制药与原研药同等对待、采购价格不得高于原研药、医保支付标准不高于外省挂网价和支付价等。 ▍未过一致性评价，暂停交易资格 浙江此次的《意见》也明确，同品种药品，通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，未通过一致性评价的在线交易产品原则上暂停交易资格。 不过，化学药品新注册分类实施前批准上市的1.1类新药和实施后批准上市的1类新药，由生产企业自愿申请，可纳入在线交易范围。 国家实施专利强制许可的药品，无条件纳入在线交易范围。（责任单位：省卫生计生委） ▍相比江西，浙江为两类药品例外 浙江此次公开征求的《意见》相比于江西，为两类药品预留了纳入在线交易的空间，一类是1类新药，一类是国家实施强制专利许可的药品。 据《药品注册管理办法》（2007），国家一类新药是指在药品注册分类中属于第一个类别的药品。其中，化学药品一类指未在国内外上市销售的药品。 据悉，从新中国成立截至目前，中国的一类新药大概有25个。 如北京杰华生物的第一个全新种类乙肝治疗药物“乐复能”，南京前沿生物全球第二个长效抗艾滋病病毒的新药“艾博韦泰”，正大天晴的新型小分子多靶点TKI、治疗晚期肺小细胞癌的新药“安罗替尼”，歌礼药业的丙肝药...
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2018
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2018年是我国仿制药质量和疗效一致性评价品种通过的元年，按照CFDA的要求，2018年底前需要完成289个口服固体制剂基药目录品种的一致性评价，逾期未完成的，不予再注册。截止目前，CDE共受理了123个仿制药口服固体制剂品种，已通过一致性评价的仿制药共计68个品规的37个品种，其中289目录品种17个，完成度尚不足6%。 与口服固体制剂相比，注射剂一致性评价的工作安排尚未正式开始，《已上市化学仺制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》于2017年12月发布，然而正式版本的注射剂一致性评价技术要求尚未发布。 值得注意的是，目前已经有不少企业抢跑了仿制药注射剂品种的一致性评价，截至发稿日CDE共受理了27个注射剂品种的一致性评价申请，涉及到50个受理号。 15家制药企业抢跑 齐鲁折冠 恒瑞次之 CDE 已受理的 38 个注射剂一致性评价申请品种涉及到15家制药企业的59个受理号，其中齐鲁制药以10个申报品种的16个受理号折冠，恒瑞医药凭借7个申报品种8个受理号位居第二，其次是天道医药和正大天晴，这两家均有5 个受理号。 在已受理注射剂品种中不乏重磅品种，2017年国内公立医疗机构终端销售额数据显示，注射用泮托拉唑钠的市场规模接近90亿，注射用培美曲塞二钠及多西他塞注射液的销售规模均接近50亿元，其他重磅产品如丙泊酚、莫西沙星、胸腺法新以及奥沙利铂等都赫然在列。 6...
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2018
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仿制化药注射剂是否要做临床试验？是否要做生物等效性试验？可能很多人觉得这是一个很傻的问题。可是，就是这样很显然的问题，其实我们大部分人并不是那么的清楚。 一方面，我们的感觉告诉我们，注射剂吸收应该是完全的，比较仿制药和参比的药代动力学有什么意义？仿制药又为什么要做安全有效性的临床试验？ 另一方面，一些新闻会告诉我们，某某仿制化药注射剂产品获批生物等效性/临床啦，所以我们觉得应该有这样的情况吧，但就是不知道这样的审评结论的依据在哪。 首先，从正面的思路去看，仿制化药注射剂，应该做哪些研究？ 回答这个问题的文件有：《药物注射剂研发技术指导意见（征求意见稿）》、《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》、《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》。后面两个文件均提到了仿制化药注射剂的临床试验要求。 首先，《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》说了：“①与上市产品适应症、用法用量一致，且上市产品的安全有效性已经得到了充分的验证和认可；②含有与上市产品相同的活性成份（主药量相同），临床给药浓度一致；③处方合理，辅料不会带来安全性的隐患，制剂因素也不会影响药物的体内行为；④对影响产品的安全性因素（例如杂质的种类与数量）进行了充分评估，不存在安全性的隐患。只需通过药学控制即可达到与上市产品具有相同的安全有效性，一般可以免临床研究。如以上任何一个条件不能确定符合相应要求，...
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Part 1：仿制药面临重大洗牌 按2016年5月国务院发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的要求，2012版国家基药目录中289种口服化学仿制药固体制剂必须在2018年完成一致性评价。现在2018已过大半，年底仍无法通过一致性评价的药品将被淘汰。 同时，2017年8月，国务院公告另增要求：同种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。 目前江西和安徽已率先响应了这一要求。 8月14日，安徽省卫计委指出：对通过一致性评价的药品，纳入与原研药可替代的药品目录，原则上采购价格较低的药品。同种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，不再选用未通过一致性评价的品种；未超过3家的，优先采购和使用已通过一致性评价的品种。 江西省医药采购服务平台则直接暂停了山东仙河药业的“蒙脱石散3g”、安徽贝克生物的“富马酸替诺福韦二吡呋酯片300mg”以及康普药业、浙江京新药业、辅仁药业、北京红林制药四家公司的苯磺酸氨氯地平片的网上采购，原因是这些药品未通过一致性评价，而同种药品中，已经完成一致性评价的已经超过三种。 289种仿制药中，现已通过一致性评价的有43种，其中通过产品较多的药企为华海药业（8种）、正大天晴（4种）、扬子江药业（4种）、石药集团（3种）。然而仍有246个品种还没有通过评价，这将意味着产品和市场等多方面的...
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2018
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原料药的质量的衡量标准主要是杂质和稳定性，中国原料药质量与欧美国家还存在差距。 原料药价格暴涨与疫苗安全交织，引发公众对中国原料药质量安全及利用进口原料药破除价格危机的考量。 不久前，某医药企业生产的高血压原料药检出有毒杂质，引发公众对原料药生产质量的质疑。 前述医药企业称，原料药中的有毒杂质是工艺变更所导致，公司于2012年即开始使用现行工艺。该企业原料药现行工艺分别于2012年、2013年通过欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品监管局（FDA）的认可。 多位行业专家表示，目前国内原料药生产水平保持在国际前列，但离欧美等国家还存在一定差距，主要表现在提纯与除杂技术上，这也与前述医药企业公告中阐述的原因不谋而合。 2017年12月，原国家食药监督总局就关联审评制度公开征求意见。“如此一来，原料药企业与制剂企业深度绑定，又恰逢一致性评价当口，制剂企业都不敢冒险。”长沙某医药公司药学研究中心总监王海洋（化名）对表示，考虑到印度厂商此前布局中国市场均以失败告终，且印度某些厂商也是采取进口国内中间体生产原料药。现阶段，利用进口原料药进行关联审批存在较大风险。 原料药出口大国 前述医药企业的原料药致癌危机源自新发现的杂质NDMA。 根据国际癌症研究机构2017年公布的致癌物清单，NDMA属于2A类致癌物（即动物实验证据充分，人体致癌证据有限）。本次前述医药企业涉事药物不会对...
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2018
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古代中国第一次朴素对照试验 1061年，中国古代开展的朴素的对照试验——人参的对照试验。宋代《本草图经》中记载了鉴别人参的方法，原文如下：“相传欲试上党人参者，当使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者，必大喘，含者气息自如者，其人参乃真也。”选择两人做对照，一人口含人参，另一人不含人参，步行三、五里路，不含人参者大喘，口含人参者呼吸自如，从而判断后者为口服上党人参产生的作用。这一个含人参奔跑的故事记载被认为是中国古代开展的朴素的对照试验。 第一个现代意义的临床对照试验 1747 年，第一个临床对照试验——柑橘和柠檬治疗坏血病。在 18 世纪，坏血病是困扰英国海军的主要健康问题。当时用于治疗坏血病的方法有多种，但人们并不确定哪种方法是有效的？为了验证坏血病有效的治疗方法，海军医生 Lind 召集、遴选了 12名患有坏血病并具有相似的症状的船员，安置在船上同一位置，基本饮食相同，使得患者身处的环境具有可比性。每 2 名船员为 1 组，共分为 6 组，但 6个组予以不同的补充品互为对照：醋、稀释的硫酸、苹果酒、海水、肉豆蔻、大蒜、辣根的混合物，两个橘子和一个柠檬。最终结果是吃了两个橘子和一个柠檬的 2 名船员症状逐渐好转、康复。此后，英国海军部下令所有船只都供应柠檬汁，到 18 世纪末，这种致命的疾病便从英国皇家海军中消失了。James Lind 设计的试...
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2018
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