无进展生存期既往单组研究显示，间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因的染色体重排与口服酪氨酸激酶抑制剂 ALK 靶向药物克唑替尼（crizotinib）明显的临床应答相关。然而克唑替尼的疗效是否优于标准化疗方案尚未明确。美国波士顿 Mas -sachusetts 总医院癌症中心的 Shaw 医生等人进行了深入研究，他们发现，对于那些经既往治疗的、ALK 基因发生重排的晚期非小细胞肺癌患者，克唑替尼治疗效果优于标准化疗方案。相关论文发表于国际权威杂志 NEJM2013 年 6 月在线版上。研究人员开展了一项 3 期、开放标签试验，在 347 例接受过一次基于铂方案治疗的局部晚期或转移性 ALK 阳性肺癌患者中比较了克唑替尼 VS 化疗的疗效。患者经随机分组，分别接受口服克唑替尼 (250 mg) 每天两次或每 3 周接受培美曲塞（500 mg 每平米体表）或多西他奇（75 mg 每平米体表）静脉化疗。化疗组患者出现进展后则交叉进入克唑替尼治疗组，并作为独立研究的一部分。试验主要终点为无进展生存期。结果显示，克唑替尼治疗组和化疗组的中位无进展生存期分别为 7.7 月和 3.0 个月（克唑替尼组进展或死亡危险比为 0.49; 95% 置信区间 [CI], 0.37 至 0.64; P<0.001)。克唑替尼治疗组应答率为 65% (95% CI, 58 to 72)，与之相比化疗组则为 20% (95% CI, 14 to 26) (P<0.001)。总生存率中期分析显示，无组间显著差异（克唑替尼组危险比，1.02; 95% CI, 0.68 to 1.54; P=0.54)。克唑替尼组常见不良反应为视觉障碍，胃肠副作用，肝转氨酶水平升高，而化疗组的常见不良反应则为疲劳，脱发，呼吸困难。患者报道与化疗组相比，克唑替尼组患者肺癌症状得到更多缓解，个人生活总质量也得到改善。研究人员由此得出结论，对于那些经既往治疗的、ALK 基因发生重排的晚期非小细胞肺癌患者，克唑替尼治疗优于标准化疗方案。点评：辉瑞公司的 XALKORI (crizotinib)胶囊获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准，这是第一个对间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 进行靶向治疗的药品，用于治疗通过 FDA 批准的检测方法诊断为 ALK 阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。克唑替尼是 ALK 和 c-MET 基因或其变异体的双重阻断剂。两项多中心单臂临床试验显示，对于 ALK 阳性的 NSCLC 患者，克唑替尼具有显着的治疗活性。2012 版 NCCN 指南推荐对于 ALK 阳性的 NSCLC 患者一线治疗可选择克唑替尼。2011 年 8 月美国 FDA 批准克唑替尼用于局部晚期或转移性 ALK 阳性 NSCLC 的一线治疗。近年来，EML4-ALK 已成为靶向治疗研究的新宠。在 NSCLC 患者中，ALK 重排的阳性率大约为 3%～5%，在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中 EML4-ALK 融合的几率高，且与 ALK 阴性的 NSCLC 患者相比，ALK 阳性患者年龄较轻，但预后较差。克唑替尼是否可用于二线治疗？目前一项正在进行的随机Ⅲ期临床研究（PROFILE1007）对克唑替尼与其他二线治疗方案进行了比较，我们也期待结果的发表。克唑替尼加入一线治疗无疑是 NSCLC 患者靶向治疗的一项重大突破，但是尽管有效率比较高（>80%），但克唑替尼治疗有效的患者通常在用药 1 年后就会发生耐药，所以探明克唑替尼耐药机制及如何克服耐药仍有待进一步研究探索。该研究的主要撰写者 Jänne 医生（Dana-Farber 癌症研究所胸腔肿瘤 Lowe 研究中心）及其同事指出，与标准治疗组相比，克里唑蒂尼治疗组中的病人宣称他们的肺癌症状大大减轻，总体生活质量也得到了很大改善。Jänne 写到：“克里唑蒂尼对于之前经治疗过的 ALK 基因重组的晚期 NSCLC 患者效果要优于标准化疗”。但该研究的局限在于很难比较两组的总生存期，这是因为标准化疗治疗组的病人有一些交叉到了克里唑蒂尼治疗组。änne 医生及其同事总结到：“与标准二线化疗相比，应用克里唑蒂尼进行治疗可显著延长无进展生存期，反应率也明显升高，患者的疾病症状大大减轻，总体生活质量也显著改善。……在这项研究中，克里唑蒂尼比培美曲塞和多西他赛都更有效。”前景乐观该研究结果首次发布在 2012 年的欧洲肿瘤医学学会（ESMO）的大会上，是由 Fortunato Ciardiello 医生（意大利那不勒斯第二大学医学肿瘤学教授）报告的。Fortunato Ciardiello 医生说到：“应用克里唑蒂尼治疗会得到很不一样的结果，肺癌进展的风险会降低 50%，这在其他任何一种转移性实体瘤中是很难见到的。他指出，这项临床试验的结果表明克里唑蒂尼“是这一类肺癌患者的最佳选择”。Jänne 医生说到：“这项研究证明了检测肺癌组织 ALK 基因重组具有的价值，同时也强调了癌症基因组学对于个体化癌症靶向治疗的潜在价值。……在肺癌中，ALK 基因已经成为除了化疗药物治疗之外能够成功进行靶向治疗的第二个异常基因。”第一个能够进行靶向治疗的基因是表皮生长因子受体（EGFR）基因，现在 EGFR 抑制剂已经广泛应用到了化疗起始治疗前。在一项单一群体的研究中，ALK 基因重组的肺癌患者对克里唑蒂尼具有非常好的临床反应率。änne 医生及其同事指出，ALK 基因染色体重排仅发生于~5% 的 NSCLC 患者中，美国每年有近 200,000 的 NSCLC 患者出现，在这些患者中有超过 5000 例的患者可以从克里唑蒂尼治疗中获益。耐药问题的出现在该研究随附的一份病例报告里记录了一例应用克里唑蒂尼治疗后出现耐药性的病例。来自麻省总医院癌症中心的 Mark M. Awad 医生及其同事写到：“这例出现克里唑蒂尼耐药的转移性肺腺癌患者 CD74-ROS1 基因发生了重排，但在治疗开始时这例病人还是对克里唑蒂尼有很好的反应。……我们提取了病人耐药瘤组织的标本，鉴定出了导致耐药发生的突变位点，这一位点的突变直接导致了 ROS1 激酶结构域编码区 2032 位的甘氨酸转变成精氨酸，见图 3。虽然这一突变没有在关键部位，但它却能使 ROS1 激酶发生改变，干扰与药物的结合。”病例报告中指出，这位 48 岁的妇女出现了进行性呼吸困难和恶性胸腔积液。病人在进行克里唑蒂尼治疗（克里唑蒂尼 250 mg，每天 2 次）1 周后，换成了化疗药物治疗，但胸腔积液的症状继续恶化，呼吸困难、疲劳、食欲降低的症状却得到了明显改善。一个月后，当这位患者继续服用克里唑蒂尼治疗时，她的呼吸系统症状变得很糟糕，胸部影像显示疾病已经恶化。尸检分析证实所有的转移灶都具有相同的耐药突变，这一结果表明克里唑蒂尼耐药的基因突变发生于早期。