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BE试验不等效的原因

日期: 2022-04-18
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不少药企在开展BE试验时,获得的结果是不等效的,那么BE试验不等效的原因是什么呢?小编要给大家分析下BE试验不等效的主要原因并提供一些建议,一起来了解下吧!

BE试验不等效的原因
一、BE试验不等效的原因


如生物等效性试验出现“不等效”的结果,分析原因时应该从后往前剖析,从生物等效性试验本身因素(如试验方案设计、生物样品检测分析方法等)开始,直至质量研究因素(如溶出方法等)、产品本身因素(处方工艺、粉体学性质、原料药性质等),需要多方面去分析并加以控制。通常,当排除了BE 试验本身的因素之后,我们的目光就会落在药物的因素上,我们顺着从后往前的思路,理清楚BE试验不等效的原因。

BE试验不等效的原因

二、BE试验等效原因说明

(1)生物等效性试验本身因素

生物等效性试验,虽然是在人体进行的试验,但其目的却并非为了直接观察试验药物的安全有效性,而是在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后,受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。因此,生物等效性试验从试验设计开始,就应该尽可能地减少试验中的干扰因素,根据《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》(2016年第61号),如采用交叉设计、统一受试者性别、缩小受试者年龄体重差异、空腹服药等等,以期将干扰因素降至最低,将制剂因素暴露充分。在出现“不等效”结果时,除分析上述因素外,还应对以下各方面加以分析:

分析方法的可行性

生物样本的分析方法是生物等效性研究中最基本的测量工具,因此,所选定的分析方法必须具备一定的特异性、灵敏度、精密度和准确性,如果分析方法出现问题,测定得到的结果不可信,则以此为依据所进行的任何分析都将失去意义。

参比制剂的质量

参比制剂是试验中所确立的一个标杆,理论上讲,已经上市的药物其安全性与有效性已经得到确认,以此为参比制剂不应该出现问题。然而,事实与理论往往是有一定的差别的。产品质量参差不齐的现象比比皆是,其原因可能是参比制剂处方工艺本身不够稳定、储存运输过程中发生了偏差等,因此,由于参比制剂的质量问题而出现“不等效”结果,导致更换参比制剂重新进行试验的情况也有发生。能够防患于未然的方法就是在试验前选择质量好的产品作为参比制剂。一般情况下,推荐作为参比制剂的产品包括原发厂的产品和市场上的主导产品

生物样本的采集点的选择

生物样本采集点的确定应考虑到吸收、分布、消除相的全过程,以文献中有关药代动力学的数据和预试验的结果做参考来设定。在出现“不等效”时,应该分析是否因为生物样本的采集点设置不合理造成的。

在采集点设定时,除按照指导原则要求设计外,还应考虑:

1)服药后的第一个取血点应根据产品特点尽量早,当药物的吸收很好时,尤其是当药物的溶出成为吸收的限速点时,应尽量增加吸收相的取血点,避免第一个点就是峰浓度;

2)尽量在达峰时间附近多设计几个点,也就是吸收相需要多采点,以免因取血点过于稀疏而错过了真正的峰浓度和达峰时间;

3)结合药物半衰期,取血时间一定要足够长,减少曲线下面积的估算部分。


(2)药物的理化性质


药物的理化性质往往是药物吸收的重要影响因素。比如,对于难溶性药物,往往原发厂产品在最初开发时,会设计多种处方和工艺,以探索最佳生物利用度。在仿制这些产品或改变其剂型时,则应充分考虑到药物本身的理化性质对药物吸收的影响。原料药的晶型、粒径等均是影响体内释放、进而影响BE结果的重要因素。


(3)处方工艺问题


对于仿制药,在无法了解到被仿产品的处方、工艺的情况下,要使仿制药与被仿产品的处方、工艺完全相同,可能性非常小。在绝大多数情况下,产品的研发者都是根据化合物特点、剂型特点,根据经验和常规处方情况,自行设计并筛选产品的处方,而制备工艺则大多数情况下是一些常规的生产工艺。处方因素如辅料的用量与来源、粉体学性质等均为重要因素。


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