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贝特类降脂药再遇滑铁卢,PROMINENT研究提前终止

日期: 2024-02-26
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新近,数据安全监测专家组对研究数据进行中期分析认为,PROMINENT试验难以达到主要研究终点,Kowa公司宣布提前终止该研究。

PROMINENT研究始于2017年3月。共纳入10544例甘油三酯2.26~5.65 mmol/L、HDL-C≤1.03 mmol/L的糖尿病患者。包括一级预防和二级预防两个队列的受试者:一级预防(无心血管病)男性≥50岁、女性≥55岁,二级预防队列为年龄≥18岁的确诊动脉粥样硬化性心血管疾病者。所有患者均已接受中等或高等强度他汀治疗且LDL-C已达到目标值以下。将受试者随机分为两组,分别应用佩玛贝特(pemafibrate,0.2mg,日二次)或安慰剂治疗。主要复合终点包括非致死性心梗、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛行血运重建治疗、心血管死亡。计划累计主要终点事件达到1092次(预期平均随访3.75年)时结束研究。因佩玛贝特治疗组获益不显著,该研究提前结束。

大家应该还记得2010年ACC年会期间公布的ACCORD降脂试验吧?该研究发现糖尿病患者在他汀治疗基础上联用非诺贝特治疗不能减少主要终点事件的发生。然而,ACCORD降脂试验给人们留下了一个遐想的空间:亚组分析发现甘油三酯≥2.3 mmol/L且HDL-C<0.88 mmol/L的亚组应用非诺贝特治疗后似乎是有获益的,但是其交互影响P值(P value for interaction)为0.6,意味着这个所谓的获益是没有统计学意义的。基于这一研究结果,数年前美FDA发布声明称“科学证据不再支持在他汀治疗患者中使用药物降低甘油三酯水平和/或升高HDL-C水平能够降低心血管事件风险的结论”,因而撤销了联合使用他汀与贝特的适应证。这一决定在此后相关指南性文件中(例如多次更新的ADA诊疗标准)得到了充分体现,均不再推荐联合应用他汀与贝特。从此,曾经广泛应用的贝特类药物逐渐被边缘化。

从研究设计来看,PROMINENT研究与ACCORD降脂试验非常相似,因此可以认为此研究希望用更新的药物、更大的样本量来为贝特类药物翻盘,拯救贝特与水火之中。然而事与愿违,尽管佩玛贝特对PPAR-α有着更佳的选择性,尽管PROMINENT研究所纳入的受试者是ACCORD降脂试验中最有可能从贝特治疗获益的对象(甘油三酯增高、HDL-C降低的糖尿病患者),但仍然未能证实贝特类药物可以改善患者临床预后。

这样一来,无论老贝特(非诺贝特)还是新贝特(佩玛贝特),可能将会被进一步边缘化,其应用范围将仅限于重度高甘油三酯血症。虽然很多学者认为糖尿病患者经他汀治疗后仍存在很高的残余风险,但应用贝特类药物并不能消除或降低这一风险。这一结论有些遗憾,但这就是科学,我们只好接受。

更重要的是,对于血脂异常,我们应该坚定不移的紧盯胆固醇,坚持“降胆固醇是硬道理”的理念。虽然流行病学研究发现甘油三酯增高与心血管事件之间密切相关,但迄今为止没有证据表明应用药物降低甘油三酯水平可改善心血管预后,因此不应将甘油三酯作为药物干预靶点。或许,高甘油三酯血症、2型糖尿病与动脉粥样硬化性心血管病之间只是共同土壤关系,而不存在因果关联,所以试图通过药物降低甘油三酯或血糖水平来改善心血管预后是徒劳的(有喜欢抬杠的同仁可能会搬出GLP-1或SGLT-2抑制剂来说事儿,我先强调一下吧,这两类新药的心血管获益不是通过降低血糖水平实现的)。

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(河北省人民医院 郭艺芳)

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