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药渡看靶点赛道系列04——CACNA2D靶点全球研发格局分析

日期: 2024-02-26
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Mirogabalin简介

2019年1月8日,由第一三共制药研发的Mirogabalin besilate获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市,商品名是Tarlige®(口服片剂,每片含有2.5mg、5mg、10mg、15mg的Mirogabalin),用于治疗外周神经性疼痛(PNP),包括糖尿病性外周神经疼痛(DPNP)和带状疱疹后遗神经痛(PHN)。目前,在美国和亚洲其他国家正在进行Mirogabalin用于治疗神经性疼痛的临床研究;在治疗纤维肌痛方面,由于Ⅲ期临床未达到主要终点,在美国和欧盟停止了该适应症的临床开发;在中国还没有开始进行相关临床研究[2]。

药效性质和靶点介绍

Mirogabalin属于加巴喷丁类药物,加巴喷丁类药物可以作用于电压门钙通道(VGCC)亚基α2δ(CACNA2D),通过与α2δ结合,抑制背角中钙离子介导的神经递质的释放,阻断神经元兴奋和感觉信号传导[3]。

电压门钙通道是在可兴奋细胞的细胞膜中发现的一组电压门控离子通道,具有对钙离子的渗透性。在生理或静息膜电位下,VGCC是闭合的,在去极膜电位下被激活,当VGCC被激活后,钙离子内流,使钙敏感性钾通道激活、肌肉收缩、神经元激发、基因表达上调、激素或者神经递质释放,促进感觉信息的处理,从而导致疼痛发展。VGCC由α1、α2δ、β1-4和γ四种不同的亚基组成,其中α2δ亚基分为α2δ-1 (CACNA2D1)、α2δ-2 (CACNA2D2)、α2δ-3 (CACNA2D3)和α2δ-4 (CACNA2D4)四种不同的亚型[4]。

Mirogabalin对α2δ-1 和α2δ-2都具有很强的结合力,体外Kd分别为13.5nM和22.7nM,但是在体外对α2δ-1的解离半衰期比α2δ-2更长,分别为11.1h和2.4小时,与α2δ-2的结合会迅速发生解离。而其同类药物pregabalin对α2δ-1 和α2δ-2也具有很短的解离半衰期(均为1.4h),说明Mirogabalin是比pregabalin更有效的电压门钙通道亚基α2δ-1调节剂[3]。

临床数据

DPNP的Ⅲ期临床试验数据(REDUCER;NCT02318706):在DPND患者的Ⅲ期临床试验中治疗14周后,相对于安慰剂,使用Mirogabalin 30mg/天的每周平均每日疼痛评分(ADPS)与基线相比显著改善。尽管ADPS与基线相比降低≥30%的患者比例在安慰剂组和Mirogabalin组之间没有显著差异,但使用Mirogabalin 30mg/天的ADPS降低≥50%的患者比例明显高于安慰剂。与安慰剂组相比,30mg/天的Mirogabalin组在睡眠干扰方面也有显著改善,并且认为其整体健康状况“大大改善或更好”或“最低程度改善或更好”的患者比例显著增加。

PHN的Ⅲ期临床试验数据(NEUCOURSE;NCT02318719):在PHN患者的Ⅲ期试验中,使用Mirogabalin 15,20或30 mg /天治疗14周后每周ADPS的改善显著高于安慰剂。无论剂量如何,与安慰剂相比,Mirogabalin接受者的ADPS降低≥30%显著增加,并且有更高比例的患者在30mg /天的Mirogabalin组中ADPS降低≥50%显著高于安慰剂组。与安慰剂相比,每种Mirogabalin剂量与睡眠的显著改善相关。一些Mirogabalin组也有明显更多的患者认为他们的整体健康状况在治疗14周后比安慰剂组“大大改善或更好”或“最低限度改善或更好”[3]。

不良反应:临床数据显示,主要的不良反应包括嗜睡、头晕、体重增加和CNS反应,还有少量患者出现心脏传导异常、心率失常、水肿和视力轻度模糊等副作用[3]。

已上市和在研的作用于CACNA2D的药物

目前已上市的作用于CACNA2D的药物共有四个,均属于加巴喷丁类药物,主要用于治疗糖尿病性神经痛、带状疱疹后遗神经痛等。Pregabalin和Gabapentin均由辉瑞公司研发,占据了该类药物的主要市场,其中Pregabalin近五年的全球年销售额均在50亿美元以上。第一三共新上市的Mirogabalin作为结合力更强、选择性更好的CACNA2D1调节剂,若未来两年获FDA批准上市,预计将对Pregabalin市场份额产生较大的影响。

处于临床研究阶段的该类靶点的药物均是基于已上市药物Pregabalin和Gabapentin的复方药物,还没有新药物的临床研究报道。在药企在这一靶点的布局方面,目前已上市和处于临床研究阶段的该靶点药物均由国外药企研发,国内药企在该靶点上还没有相关研究报道。

其他用于治疗神经性疼痛的药物

在临床上,神经性疼痛对常规镇痛药的反应性很差,往往用于初级保健机构;一般也不推荐使用非甾体抗炎药,因为它们缺乏疗效并且有肾功能恶化的副作用。目前神经性疼痛的一线治疗药物主要包括CACNA2D调节剂、三环类抗抑郁药(TCAs)和血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs),然后是阿片类药物和局部治疗[5]。其中Duloxetine属于SNRIs,由礼来公司研发,于2004年获FDA批准上市,主要用于治疗重度抑郁症和一些疼痛类疾病,该药物近些年的全球年销售额均在10亿美元左右。

目前,除了表1中几类作用于CACNA2D的复方药物用于治疗神经性疼痛,还有一些作用于其他靶点的药物均处于临床Ⅱ期或者临床Ⅰ期研究阶段。国内药企在这一疾病中只有海思科医药集团有一个一类新药——HSK-16149,于2018年11月被默认许可临床试验,目前处于临床Ⅰ期研究中,用于治疗糖尿病性周围神经疼痛、纤维组织肌痛和带状疱疹后遗神经痛等慢性疼痛。

药渡观点

据国际糖尿病联盟统计,2017年全球有4.25亿人患有糖尿病,高达50%的糖尿病患者患有周围神经性病变,其中有11%至26%患有DPNP;另外一方面,在美国,每年估计有100万例带状疱疹患者,而在全球范围内,PHN约占带状疱疹患者的20%,这类神经性疼痛的治疗具有巨大的市场潜力[2]。然而总体来说,目前针对神经性疼痛的临床在研药物还比较少,进展最快的仅仅处于临床Ⅱ期研究阶段,已上市的明确的治疗药物也仅有五个(Mirogabalin、Gabapentin Enacarbil、Pregabalin、Duloxetine和Gabapentin),其中Pregabalin和Duloxetine均是重磅炸弹药物,另外这五个已上市的药物中有四个均是CACNA2D调节剂。因此,制药公司尤其是国内药企应当增加在这一治疗领域的研发投入,特别是针对CACNA2D靶点的药物,开发更多用于治疗慢性神经性疼痛的药物,为这类患者提供更多的治疗选择。

缩略词:

PNP:peripheral neuropathic pain,外周神经性疼痛

DPNP:diabetic peripheral neuropathic pain,糖尿病性外周神经性疼痛

PHN:post-herpetic neuralgia,带状疱疹后遗神经性疼痛

VGCC:Voltage-gated calcium channel,电压门钙通道

CACNA2D:电压门钙通道亚基α2δ

ADPS:average daily pain score,每日疼痛评分

参考文献:

1.药渡数据库,https://data.pharmacodia.com

2.Cortellis数据库

3.Deeks E D. Mirogabalin: First Global Approval[J]. Drugs, 2019, 79(4): 463-468.

4.Wiki. https://en.wikipedia.org/

5.Baron R, Binder A, Wasner G. Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment[J]. The LancetNeurology, 2010, 9(8): 807-819.

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